公司技术与平台相关 - 公司正在推进三个临床阶段候选药物WVE - 003、WVE - 004和WVE - N531，均采用PRISM平台开发的新型PN骨架化学修饰[45] - 2021年公司快速推进RNA碱基编辑模式（“AIMers”），有望开发一流的RNA碱基编辑疗法[45] - 公司认为PRISM有潜力为复杂核酸治疗药物混合物的分子表征设定新的行业标准[53] - 公司自2021年初以来发表多篇论文，证明立体纯寡核苷酸比立体随机寡核苷酸具有更优的药理学特性[59] - 公司在2020年8月宣布将新型PN骨架化学修饰引入其骨架修饰库[62] - 公司将PN修饰（具体为磷酰胍）纳入寡核苷酸化合物，且能控制PN骨架立体化学[63] - 临床前实验表明，在立体纯寡核苷酸中合理使用PN骨架化学修饰，通常能提高沉默、剪接和编辑模式的效力、组织暴露和效果持久性[63] - 公司构建了内部/外部混合制造模式，有能力生产从一微摩尔到潜在商业规模的立体纯寡核苷酸[45] - 公司的PRISM平台适用于多种治疗模式的寡核苷酸，包括反义、RNAi、外显子跳跃、剪接、ADAR介导的RNA编辑等[59] 寡核苷酸特性相关 - 传统含PS修饰的寡核苷酸制备物含有2N个立体异构体（N代表PS修饰的数量），如含19个PS修饰、20个核苷酸的米泊美生是超过500,000种不同立体异构体的混合物（219 = 524,288）[50][58] - 约80%的立体纯PS/PO分子引入少量PN键后至少有75%的敲低率[68] - 非人类灵长类动物鞘内注射单剂12mg PN修饰寡核苷酸，给药一个月后mRNA大幅广泛减少[69] 临床实验数据相关 - 非人类灵长类动物皮下给药ACTB编辑AIMers，末次给药两天后检测到最高50%的编辑率，45天后仍有显著编辑[80] - 未偶联AIMers在星形胶质细胞中的EC50达到200nM范围[82] - 小鼠模型单次给予AIMer后，UGP2 mRNA在中枢神经系统多个区域有高达65%且至少持续四个月的编辑[82] - 单剂玻璃体内注射立体纯寡核苷酸可使非人类灵长类动物视网膜中靶RNA敲低率超95%，持续至少4个月；单剂玻璃体内注射AIMers可使小鼠眼后部UGP2 mRNA编辑率达50% [145] 临床阶段治疗项目相关 - 临床阶段治疗项目包括针对中枢神经系统疾病的两个沉默项目（WVE - 004用于ALS/FTD、WVE - 003用于HD）和一个用于肌肉蛋白恢复的剪接项目（WVE - N531用于DMD），预计2022年第三季度为首个ADAR编辑项目（AATD）选择开发候选药物并启动IND支持性毒理学研究[87] - 2021年7月公司宣布启动FOCUS - C9临床试验给药，预计2022年分享临床数据[98] - 公司于2021年9月启动SELECT - HD临床试验，预计2022年分享临床数据[112] - SCA3患病率约为每100000人中有1 - 2例，公司继续推进针对ATXN3的项目[123][125] 疾病相关数据 - 约70%的ALS患者为肢体发病，约25%为延髓发病，约5%为躯干或呼吸受累发病，发病年龄一般在55岁中后期，中位生存期为三年，最多24%的患者存活5 - 10年[91] - 美国和欧洲每10万人中约有3 - 5名ALS患者，美国约有13000名确诊患者，总患病率约20000人，每年每10万人中有1 - 2例新确诊病例，美国每年约有5000例新确诊患者，约10%的病例为家族性，C9orf72基因突变在家族性ALS患者中约占40%，在散发性ALS患者中约占8 - 10%[92] - FTD患者中约60%为行为变异型，约40%为言语/语言变异型，C9orf72基因突变在家族性病例中约占38%，在散发性病例中约占6%，美国约有55000人受影响，其中家族性病例占10 - 50%，散发性病例占50 - 90%[94][95] - 约40%的HD患者携带SNP3，公司的WVE - 003可靶向含SNP3的mHTT mRNA转录本，降低突变等位基因转录本表达，保留健康转录本[109] - 美国约30000人有症状性HD，超200000人有患HD风险，公司的等位基因选择性方法未来或可治疗无症状HD患者[107] - 全球约每5000名新生男婴中有1人患DMD，每年约有20000例新病例[126] - 皮质类固醇可使DMD患者肌肉无力进展放缓，行走能力丧失延迟2 - 3年[127] - 美国和欧洲约20万人为Z等位基因纯合子，是严重AATD最常见形式[135] 药物效果相关 - WVE - 004可靶向含G4C2扩增的V1和V3 mRNA转录本，减少RNA和蛋白质毒性，影响ALS或FTD病程[101] - WVE - 004在体外能有效选择性降低携带C9orf72重复扩增患者iPSC衍生运动神经元中的V3转录本[102] - WVE - 004在小鼠脊髓组织中可使V3转录本和DPR呈剂量依赖性降低[103] - WVE - 004使C9 BAC转基因小鼠中含重复序列的C9orf72转录本和二肽重复蛋白大幅减少，效果持续至少6个月[105] - WVE - N531在体外实验中，诱导DMD患者来源成肌细胞的外显子53跳跃率达49%，肌营养不良蛋白恢复率达71% [132] - 在双敲除小鼠模型中，接受含PN化合物治疗的小鼠生存率达100%，中位年龄约40周；接受PS/PO分子治疗的小鼠中位生存期约12周，接受PBS治疗的对照组小鼠中位生存期约7周[134] - 在原代肝细胞SERPINA1 Z等位基因细胞模型中，Z等位基因mRNA校正回野生型转录本的比例达60% [139] - GalNAc - AIMer（“SA1 - 4”）剂量为3 x 10 mg/kg时，肝脏中人类SERPINA1 Z等位基因mRNA编辑率达40% [141] - 优化的AIMer（“SA1 - 5”）治疗19周后，SERPINA1转录本RNA编辑率约60%，AIMer治疗小鼠循环血清AAT水平约为PBS对照组的5倍（18.5 uM）[144] 合作与资金相关 - Wave与武田制药的合作协议为公司提供至少2.3亿美元承诺现金，武田制药于2018年4月支付1.1亿美元预付款，并同意在四年研究期内资助6000万美元研究和临床前活动[152] - 2021年10月15日公司与武田制药修订合作协议，终止第2类项目，武田支付2250万美元用于相关研究和临床前费用[153] - 2018年4月公司完成武田股权协议，以每股54.70美元出售1096892股普通股，获6000万美元现金收益[154] - 第1类项目中若武田行使选择权，公司与武田将按50:50比例分享全球成本和潜在利润[155] 设施与生产相关 - 2016年9月公司租赁约9万平方英尺设施，2017年7月入住并于四季度开始生产[167] 专利相关 - 公司部分合成方法和试剂相关日本专利有效期至2022 - 2025年[171] - 公司部分专利家族20年有效期从2029年至至少2041年[172] - 公司与东京大学共同拥有的专利申请20年有效期至2031年[173] - 公司部分立体纯寡核苷酸组合物专利20年保护期从2033年至至少2041年[174] - 公司与新日本生物医学实验室共同拥有的专利家族20年有效期至2033 - 2035年[175] - 公司向新加坡知识产权局提交约140份专利申请，等待其决定[177] 已批准药物相关 - 美国批准用于治疗ALS的两种药物为1995年批准的利鲁唑和2017年批准的依达拉奉[183] - 美国批准用于治疗DMD且适用于外显子53跳跃突变患者的两种药物为2019年批准的Sarepta Therapeutics的Vyondys 53和2020年批准的NS Pharma的Viltepso[187] - 美国批准用于治疗AATD的五种药物为Prolastin、Prolastin - C、Aralast NP、Zemaira和Glassia[190] - Sarepta Therapeutics的Exondys 51™于2016年在美国获加速批准治疗特定DMD患者，Vyondys 53™于2019年获批，Amondys 45™于2021年获批；NS Pharma的Viltepso™于2020年在美国获批，在日本获上市许可[128] - PTC Therapeutics的Translarna™于2014年获EMA有条件批准治疗特定DMD患者，该类患者占DMD病例的12% [129] 其他公司研发项目相关 - 多家公司有针对HD的发现或临床前项目，如Alnylam Pharmaceuticals、AskBio等[181] - 多家公司正在开发治疗HD相关症状的分子，如Azevan Pharmaceuticals（2期）、Neurocrine Biosciences（3期）等[182] - 多家公司有针对ALS的潜在疗法处于临床开发阶段，如AB Science（3期）、Alector（2期）等[183] - 多家公司有针对FTD的研究性疗法处于临床开发阶段，如Alector（3期）、Anavex（1期完成）等[185] 药品审批与监管相关 - 2022财年提交带有临床数据的NDA申请费用超过310万美元，获批NDA的赞助商每年需支付超过36万美元的项目费用[202] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出担忧并暂停[197] - FDA收到NDA后有60天时间决定是否接受申请进行备案[203] - 标准新药申请FDA初始审查时间为提交日起10个月，优先审评申请为6个月；多数申请审评目标为受理日起10个月（即12个月），优先审评产品为6个月（即8个月），可延长3个月[204][205] - PREA要求提交含新活性成分等产品的营销申请时，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[209] - FDA对CRL回复的重新提交审评时间为2个月或6个月[211] - REMS评估时间表通常为策略批准后的18个月、3年和7年[208] - 优先审评将NME NDA的FDA行动目标时间从10个月缩短至6个月[217] - 加速批准需进行上市后临床试验，产品可能面临加速撤市程序[219] - 新药获批后需持续接受FDA监管，包括安全监测、不良事件报告等[223] - 药品制造商需向FDA和部分州机构注册，并接受定期突击检查[224] - 产品获批后若不满足监管要求，FDA可撤回批准[226] - 制造商只能按批准的产品标签推广药品，违规推广可能承担重大责任[227] - 美国《药品供应链安全法案》要求制药商、批发商和经销商在10年期间分阶段履行义务，预计2023年11月完成[228] 药品排他期与仿制药相关 - 美国孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或虽超20万但无法从美国销售收回成本的药物，获指定后产品上市有7年排他期[229][232] - 欧盟孤儿药需满足特定条件，获批后有10年市场排他期，若第5年末不满足指定标准，排他期可减至6年[233][234] - 《儿童最佳药品法案》规定，满足条件的药品NDA持有者可获6个月非专利营销排他期，附加于FDA列出的其他排他期[235] - 1984年《哈奇 - 韦克斯曼法案》授权FDA批准仿制药，仿制药需与参比列名药物在多方面相同且生物等效[236][237] - 新化学实体NDA获批后有5年营销排他期，排他期内FDA不接受无数据引用权的仿制药申请[238] - 《哈奇 - 韦克斯曼法案》为有新临床研究的NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请提供3年数据排他期[239] - 《哈奇 - 韦克斯曼法案》允许美国专利最多延长5年，但剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[240]