Wave Life Sciences (NasdaqGM:WVE) Conference September 30, 2025 01:00 PM ET Company ParticipantsPaul Bolno - President and CEOErik Ingelsson - CSOConference Call ParticipantsAnne-Marie Li-Kwai-Cheung - AnalystAnne-Marie Li-Kwai-CheungGood afternoon, everyone. We are back here now with Wave Life Sciences, who is approaching obesity with a novel GalNAc RNAi editing program. Sorry, that's a mouthful. Silencing INHBE. I apologize. That could enhance weight loss without muscle loss, reduce visceral fat, suppress ...

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **公司及行业概述** * Wave Life Sciences 是一家专注于 RNA 治疗学的生物技术公司 利用基因组医学和专有化学技术开发寡核苷酸疗法[2] * 公司采用多模式平台 包括反义寡核苷酸(ASO)、信使RNA(mRNA)、RNA编辑和跳跃技术 针对不同疾病选择最佳模式[2] * 核心竞争优势包括专有化学平台 涉及立体化学、PN化学和乙脲(enterourea)的创新 特别是用于RNA编辑[2] * 公司拥有丰富的临床阶段管线 涵盖亨廷顿病(ASO)、杜氏肌营养不良症(外显子跳跃)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(RNA编辑)和肥胖症(siRNA)等多个领域[2][9] **核心项目要点** **1 肥胖症项目 (INHIBIN-E siRNA)** * **机制与差异化**: INHIBIN-E siRNA 项目靶向肝脏表达的INHIBIN-E蛋白 通过模拟人类遗传学中的功能缺失性变异 抑制其同源二聚体激活素-E(activin-E)的生成 从而解除其对脂肪细胞上ALK7受体介导的脂解作用的抑制 直接增加脂肪燃烧 区别于当前以食欲调节为主的GLP-1激动剂范式[4][5][6] * **临床前数据**: * 单药治疗在DIO小鼠模型中达到与司美格鲁肽(semaglutide)相当的总体减重效果 但全部来自脂肪减少(主要是内脏脂肪) 对骨骼肌无影响[6][7] * 与司美格鲁肽联用显示出叠加效应 效果是单用司美格鲁肽的两倍[7] * 在停止GLP-1治疗后 能有效防止体重反弹(对照组体重迅速回升甚至超过起始点)[8] * **临床进展与催化剂**: * 目前处于Phase 1阶段 首要关注安全性、耐受性和靶点结合[8] * 75 mg队列(N=8)为亚治疗剂量 已观察到强劲的靶点结合且安全耐受[12] * 240 mg队列(N=32, 3:1随机)和400 mg队列正在进行[12] * **2024年第四季度**将公布队列一(75mg)和队列二(240mg至少3个月)的数据[12] * **2025年第一季度**将公布400 mg队列的数据[12][37] * **目标患者群体**: 适用于任何肥胖患者 并非精准医疗子集 尤其对GLP-1激动剂耐受性差(如胃肠道副作用)或肌肉流失风险高(如老年人)的患者群体更具吸引力[22][23] * **竞争优势**: 与竞品相比 公司siRNA化学平台显示出显著更高的效力(AGO2负载率比Alnylam标准方法高30倍)和持久性(竞品需每周给药5-6周才见效 公司单次注射即可见效)[10][11][24] **2 α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)项目 (RNA编辑)** * **机制与目标**: 采用GALAX RNA编辑方法 旨在纠正Z突变(CC基因型)的RNA 产生健康的M蛋白 同时解决肺部和肝脏问题 目标是将CC患者转化为受保护的MC表型[27][28][29] * **最新临床数据(200 mg剂量)**: * 总AAT水平达到13微摩尔(μM) 已超过蛋白替代疗法11μM的基准[30] * M蛋白转化率约65% C蛋白减少60% M蛋白从基线0上升至7.2μM (MAD队列)[30] * 关键事件: 一名出现肾结石(非药物相关)的患者 CRP水平飙升至~40 同时AAT水平上升至~20 证明编辑后的内源性AAT蛋白能像天然MC表型一样对炎症产生反应 这是蛋白替代疗法无法实现的[31][32] * **剂量反应与后续计划**: * 从200 mg SAD (M蛋白~4μM) 到200 mg MAD (M蛋白~7.2μM) 观察到明显的剂量反应[35][36] * **2025年第一季度**将公布400 mg MAD队列(每月给药一次)的数据[37][39] * **测量方法说明**: 公司使用高特异性LCMS方法分别测量M和C蛋白 传统比浊法(turbidimetry)会低估C蛋白水平(可能达2-3倍) 导致对M蛋白占比的解读出现偏差[41][42] * **合作与监管**: 该项目与GSK合作 总里程碑付款高达5.25亿美元 后续特许权使用费为百分之十几(high teen royalties) 是更大合作(总额33亿美元)的一部分 公司将与GSK共同与监管机构讨论路径[50][51] * **与竞品(DNA编辑)对比**: 强调RNA编辑的优势 包括避免DNA编辑的旁观者编辑(bystander edits)、插入/缺失突变(indels)风险 以及AAV或LNP递送可能带来的肝酶升高风险(对肝病患者不理想) 且可能更具成本效益[48][49] **3 杜氏肌营养不良症(DMD)项目 (外显子53跳跃)** * **临床数据**: * 在48周时点 观察到非常高且一致的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)水平 达7.8% 高于任何竞争对手[58] * 9名患者中有8名水平超过5% 进入贝克尔型肌营养不良表型范围[59] * 观察到肌肉病理学的积极轨迹: 6周时药物进入细胞核和干细胞→24周时干细胞增加、出现再生状态、抗肌萎缩蛋白开始上升→48周时肌肉成熟、脂肪减少、纤维化统计学显著减少、坏死减少、肌酸激酶(CK)下降[60][61] * 观察到临床指标“起立时间(time to rise)”有统计学显著改善[61] * **差异化优势**: 归因于专有化学平台 包括对立体化学的完全控制(确保是单一分子而非混合物)和PN化学创新 导致肌肉中药物的PK水平远高于竞品 并能有效进入干细胞[62][63] * **未来计划**: 公司已公开针对外显子44、45、51、52的临床前项目 并考虑将其作为平台试验进行开发[65] **4 亨廷顿病(HD)项目 (等位基因选择性ASO)** * **机制与优势**: 利用与致病CAG重复在同一等位基因上的遗传变异 设计只靶向并沉默突变型亨廷顿蛋白(mHTT)的寡核苷酸 完全保留野生型亨廷顿蛋白(wtHTT)的功能 后者对神经元健康和再生至关重要 这可能避免以往泛沉默(pan-silencing)方法因同时降低wtHTT而导致的功能缺失问题[69][70][71] * **临床数据与终点**: * 在MAD队列中观察到46%的mHTT降低(无论何种策略中最高) 且对wtHTT无影响[74] * mHTT降低与尾状核萎缩(caudate atrophy)减慢存在统计学显著相关性 公司已与监管机构讨论将其用作加速批准终点的可能性[74] **5 新兴研发管线** * **PNPLA3项目**: 针对肝脏疾病/MASH的GALAX RNA编辑项目 目标同样是通过50%编辑重现杂合子表型 拥有可测量的循环生物标志物 计划于**2026年提交临床试验申请(CTA)**[54][55] * **肝外递送**: 公司平台无需偶联物或递送载体 即可实现siRNA和RNA编辑药物在脂肪、肌肉、心脏、胰腺、肺、肾脏的良好摄取 安全性有优势 是未来的重点拓展领域[56] * **研发日**: 计划于约一个月后举行R&D日 分享更多数据[52][53] **财务与合作伙伴关系** * 与GSK在AATD等项目上存在广泛合作 潜在总里程碑付款高达33亿美元[51] * AATD项目单项里程碑付款为5.25亿美元[51] **近期催化剂时间表** * **2024年第四季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 队列1 & 2 数据[12] * **2025年第一季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 400mg队列数据 & AATD (RNA编辑) 400mg MAD数据[12][37] * **2026年**: PNPLA3 (MASH/RNA编辑) CTA申报[54]

基因组学与合成生物学行业概述 - 基因组学涉及对生物体完整DNA集合的全面研究 旨在表征所有基因并理解其功能及与环境互动[1] - 合成生物学将工程原理应用于生物学 涉及重新设计生物体 应用于药物发现、疾病检测、酶工程、基因编辑和基础学术研究[3] - 基因组学信息用于评估个体对药物的反应 促进靶向治疗开发 推动个性化医疗新时代[2] 市场前景与增长驱动因素 - 基因组学市场预计到2032年将达到801.7亿美元 合成生物学市场2024年估值162亿美元 2025-2030年复合年增长率17.30%[7] - 领域进展由基因组测序成本、时间和精力大幅下降推动[4] - 制药和生物技术公司因近期突破性进展对该领域兴趣日益增长[1] 主要技术突破与应用 - CRISPR/Cas9等基因组编辑技术可治疗由遗传变异引起的疾病 通过改变或修正DNA缺陷[6] - 基因测序不仅用于医疗保健 还应用于其他领域 诊断公司利用测序数据识别特定遗传变异并映射到已知病症[5] - 合成生物学公司通过DNA合成平台工业化生物工程 生产合成基因、新一代测序工具和抗体库等产品[13] 重点公司业务分析 - GeneDx Holdings Corp (WGS) - 领先基因组学公司 提供外显子组和基因组测试组合 将复杂基因组数据转化为临床解决方案[9] - 2025年第二季度外显子组和基因组测试收入同比增长69%至8590万美元 测试量达23,102次 同比增长28% 占所有测试比例从2024年第二季度的31%升至41%[10] - 2025年5月收购AI驱动的基因组解读先驱Fabric Genomics 结合其罕见病数据资产和AI解读服务 增强基因组诊断能力[11][12] 重点公司业务分析 - Twist Bioscience Corporation (TWST) - 开发颠覆性DNA合成平台工业化生物工程 生产合成DNA产品包括合成基因、NGS工具和抗体库[13] - 业务范围从DNA合成扩展到合成RNA和抗体蛋白制造 与生物制药公司建立发现合作伙伴关系 服务对象包括生物技术、制药、工业化学、农业公司和学术实验室[14] - 通过合成基因、寡核苷酸池、NGS工具、DNA库和生物制药服务产生收入 近期与新一代治疗公司Synthetic Design Lab合作开发新型抗体-药物偶联物治疗多种癌症类型[15] 重点公司业务分析 - Wave Life Sciences (WVE) - 临床阶段生物技术公司专注于RNA药物开发 专有PRISM平台结合多种模式、化学创新和人类遗传学见解治疗罕见和常见疾病[16] - RNA靶向模式组合包括RNA编辑、剪接、使用siRNA的沉默和反义沉默 研发管线涵盖肥胖症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、杜兴氏肌营养不良症和亨廷顿病[17] - WVE-007是首个进入临床开发的siRNA候选药物 用于治疗肥胖症 其他候选药物包括针对AATD相关肺病/肝病的WVE-006、治疗肌营养不良的WVE-N531和治疗亨廷顿病的WVE-003[18] - 2025年第二季度末现金及等价物2.085亿美元 预计足够支持运营至2027年[19]

CAMBRIDGE, Mass., Sept. 18, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Wave Life Sciences Ltd. (Nasdaq: WVE), a clinical-stage biotechnology company focused on unlocking the broad potential of RNA medicines to transform human health, today announced that it will host a virtual Research Day on Wednesday, October 29, 2025 at 10:00 a.m. ET. In addition, members of Wave’s management team are scheduled to participate in several upcoming investor conferences. Details are as follows: Bernstein 2nd Annual Healthcare ForumDate: Wedne ...

技术指标分析 - Wave Life Sciences股价RSI指标为29.5 进入超卖区间[2] - 当前股价6.97美元较52周高点16.735美元下跌58%[4] - 标普500ETF(SPY)RSI读数65.0 显著高于WVE[2] 价格走势特征 - 日内交易最低触及6.95美元[2] - 52周低点5.28美元 当前价格接近区间底部[4] - 超卖状态显示近期抛压可能衰竭[2] 投资机会研判 - 技术指标显示存在潜在买入机会[2] - 动量指标暗示股价可能接近反转区域[2] - 当前价位较历史高点存在显著折价[4]

公司概况 - 专注于开发遗传疾病创新疗法的生物技术公司 利用专有平台解决未满足的医疗需求[1] - 在竞争激烈的生物技术领域中面临开发类似疗法公司的挑战[1] 股价目标与市场表现 - 富国银行分析师Tiago Fauth设定目标价18美元 较当前8美元股价存在75%上行空间[2][5] - 目标价从21美元下调至18美元 调整原因为AATD数据更新[2][3][5] - 当前股价8.18美元 单日涨幅2.19% 日内波动区间7.49-8.20美元[4] - 年股价波动范围5.04-16.74美元 市值约13亿美元[4] 交易活动与数据更新 - 单日成交量达3,322,679股 反映投资者对价格目标调整及数据更新的关注[4][5] - AATD的200和400队列数据支持'006作用机制 但能否使M-AAT水平达到11微摩尔阈值仍存不确定性[3] - 数据不确定性可能影响公司在竞争格局中的定位[3]

公司动态 - 公司宣布RestorAATion-2试验中WVE-006治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症取得积极进展 [2] - 公司投资者关系网站提供新闻稿和电话会议演示文稿 [2] 会议安排 - 公司召开RestorAATion-2临床试验更新电话会议 [1] - 电话会议由企业事务与投资者关系副总裁Kate Rausch主持 [1] - 电话会议正在进行录音 [1] 信息披露 - 电话会议讨论内容包含前瞻性声明 [3] - 实际结果可能因风险因素与前瞻性声明存在重大差异 [3] - 风险因素详情见于今日新闻稿及公司SEC文件包括年度报告10-K [3]

核心观点 - Wave Life Sciences公司WVE-006药物治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的1b/2a期临床试验数据公布后 股价下跌21.41%至7.56美元[1][5] - WVE-006在所有受试者中均实现RNA编辑并产生功能性M-AAT蛋白 血清AAT水平达到可降低肝肺疾病风险的区间[3] - 药物安全性表现良好 且支持每月或更低频率的皮下给药方案[3][4] 临床试验数据 - RestorAATion-2试验包含200mg组(n=8)和400mg组(n=8) 200mg组接受单次给药后进行了七次隔周给药[2] - 200mg重复给药后产生持久的血清AAT蛋白 400mg单剂量数据支持每月给药方案[3] - 400mg多剂量组每月给药方案正在进行中 预计2026年第一季度获得数据[3] 合作与商业化 - GSK拥有WVE-006的全球独家授权 将在RestorAATion-2研究完成后接管开发和商业化职责[4] 研发管线进展 - 公司持续推进全资拥有的RNA编辑候选药物管线[5] - 计划在2025年秋季研究日活动公布临床前数据 2026年启动其他RNA编辑项目的临床开发[5] 股价表现 - 数据公布后WVE股价遭遇抛压 当日下跌21.41%至7.56美元[1][5]

公司及行业 * Wave Life Sciences (WVE) 及其RNA编辑候选药物WVE-006 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD) [1] * AATD行业 目前疗法有限 存在巨大未满足需求 [1] 核心观点与论据 **AATD疾病背景与未满足需求** * AATD由突变ZAAT蛋白在肝脏聚集和肺部缺乏功能性AAT引起 导致进行性肺病和肝病 [1] * 美国与欧洲估计有20万PIZZ纯合子个体 [2] * 当前治疗仅限于每周静脉(IV)增强疗法 无法在急性期反应中实现保护性AAT蛋白增加 且不解决肝病 [1] * 开发中的siRNA疗法可能加剧肺损伤 [1] **WVE-006的作用机制与治疗目标** * WVE-006旨在纠正Z突变 增加循环野生型MAAT蛋白 减少突变ZAAT蛋白在肝脏聚集 从而同时治疗肺和肝表现 [5] * 关键治疗目标是通过减少加剧疾病进展的急性加重频率和严重程度来防止肺损伤 [3] * 使ZZ个体能像MZ或健康个体一样在需要时产生保护性AAT蛋白是限制急性加重的最佳方式 [4] * RNA编辑至少50%将使ZZ个体转变为与低疾病风险MZ表型一致的AAT生物标志物特征 [3] **临床数据 - 安全性** * WVE-006在所有测试剂量和方案中安全且耐受性良好 [8][9] * 所有药物相关不良事件(TAE)均为轻度至中度强度 无严重不良事件或研究中止 [9] * 无临床意义的治疗相关实验室检查 ECG或生命体征变化 [9] * 未观察到肝酶不良事件 且未使用具有已知肝毒性风险的LNP递送 [18] **临床数据 - 生物标志物效应对单剂量(SAD)** * 200mg单剂量使MAAT蛋白达到总AAT的近50% 编辑效果持续至三个月随访期结束 [10] * 400mg单剂量实现血清总AAT 12.8微摩尔 MAAT 5.3微摩尔 循环血清MAAT水平达总AAT的47.2% ZAAT较基线下降49% [15] * 与200mg单剂量相比 400mg单剂量产生更多MAAT且ZAAT减少更多 [15] **临床数据 - 生物标志物效应对多剂量(MAD)** * 接受总共7剂(每两周一次)的多剂量阶段 MAAT蛋白占总AAT比例高于单剂量阶段 平均最大值约64% [11] * 最后一次给药两个月后 编辑蛋白水平仍约为50% [11] * 多剂量中平均最大MAAT从基线0达到7.2微摩尔 突变ZAAT蛋白从基线10.7微摩尔减少60.3% [12] * MAD与SAD相比 MAAT和ZAAT均有统计学上更大的效应 支持暴露相关的效应增强 [12] **动态急性期反应数据** * 一名200mg单剂量参与者因肾结石(与研究药物无关)经历急性期反应 其血清总AAT增加至超过20微摩尔 C反应蛋白(CRP)中度升高 [13] * 该参与者表现出总MAAT水平同时快速上升 随后AAT保持升高 模式类似典型急性期反应 [13] * 数据显示WVE-006使ZZ个体能够产生MZ反应 在需要时大幅上调AAT [14] * 这是首次有疗法证明在急性期反应期间恢复动态生理性AAT生产 [15] **剂量与频率探索** * 迄今数据及PK/PD模型支持每月或更低频率给药 [16] * 400mg多剂量队列目前正在进行 采用每月一次给药方案 [16] * 预计400mg多剂量队列可能对AAT表达产生更大影响 [16] * 基于化学特性的稳定性和持久性 有潜力实现季度或更低频率的皮下给药 [39][77] **合作与财务** * 与GSK合作 GSK在呼吸医学开发和商业化方面拥有领导地位 是WVE-006的理想合作伙伴 [18] * GSK已选择第三个项目推进至开发候选 并有关联里程碑 [18] * 公司有资格获得高达33亿美元的里程碑付款 2025年及以后的预期付款未计入现金跑道 [19] **研发管线进展** * 下一个预期临床项目是PNPLA3 针对美国欧洲900万I148M纯合子携带者的肝病 计划2026年提交CTA [19] * siRNA肥胖项目WVE-007正在推进 预计2025年第四季度报告队列二扩展数据和队列一数据 2026年第一季度报告队列三数据 [22] * 正在推进针对肝和肝外靶点的全资发现管线 包括CNS 骨骼肌 脂肪 心脏 胰腺和肺 [20][21] 其他重要内容 **患者基线特征** * 研究参与者主要为无或轻度肝肺疾病 一名有中度肝病 所有人为PIZZ基因型 18-70岁 筛查前至少一年不吸烟 [9][37] * 大多数患者为F0(无纤维化) 少数为F1 一名为F2 [37] **分析检测方法** * 采用新的LCMS测定法量化AAT 具有高灵敏度和特异性 定量下限(LLOQ)低于0.1微摩尔 [83] * 与浊度测定法相比 LCMS法更优 后者LLOQ高10-100倍 且已知会低估Z水平 [83] **竞争格局与差异化** * 公司强调其疗法能恢复急性期动态反应 与仅关注维持基线阈值水平的IV蛋白替代疗法不同 [27][29][35] * 方便的子皮下给药和低频次给药(可能季度或更低)是重要的商业差异化因素 [39]

业绩总结 - WVE-006在RestorAATion-2临床试验中实现了耐久的血清AAT生产，200 mg剂量的AAT水平与降低AATD肝脏和肺部疾病风险相关[5] - 在200 mg组中，循环中的M-AAT占总AAT的64.4%，Z-AAT减少了60.3%[6] - 首次在Pi*ZZ个体中展示了治疗性恢复的生理血清AAT生产，400 mg单剂量下总AAT达到20.6 µM[7] - 400 mg的多剂量队列正在进行中，预计在2026年第一季度提供进一步的血清AAT数据[7] - RestorAATion-2试验中，200 mg组的M-AAT和Z-AAT的变化显示出一致的M-AAT增加和Z-AAT减少，MAD显著增强了效果[34] - RestorAATion-2试验中，200 mg组的任何不良事件发生率为75.0%，且所有不良事件均为轻度至中度[29] - 参与者的基线特征显示，200 mg组和400 mg组的年龄均值分别为51.4岁和49.4岁，性别比例相似[27] 用户数据 - AATD在美国和欧洲约有20万人为Pi*ZZ基因型，导致严重的AATD[14] - 该公司目标是将Pi*ZZ个体的AAT生物标志物特征转变为与Pi*MZ基因型一致[17] - WVE-006治疗的Pi*ZZ参与者的AAT反应与Pi*MZ表型相似[39] 新产品和新技术研发 - WVE-006作为一种RNA编辑疗法，旨在恢复Pi*ZZ患者在急性期反应期间的AAT蛋白生产[18] - 在急性期反应中，总AAT水平达到20.6 µM，显示出恢复生理性血清AAT生产的能力[37] - WVE-006 200 mg单剂量后，总AAT和M-AAT在一名患者中显著增加[38] - M-AAT蛋白质增加47.2%，Z-AAT减少49.0%[41] 未来展望 - 预计2025年及以后将有里程碑付款[49] - 公司预计现金流将持续到2027年[54] - 与GSK的战略合作中，WVE-006的前期资金为1.7亿美元，潜在总里程碑高达5.25亿美元[48] - 预计将在2025年秋季的研究日分享新兴管道的更新[52]