公司业务潜力与理念 - 公司认为约80%的人类蛋白质靶点无法通过传统治疗方法解决，而针对RNA的药物有潜力增加可成药靶点数量[46] 公司项目推进与临床试验计划 - 公司目前推进五个神经学开发项目，预计2021年开展临床试验，包括针对HD的三个项目、治疗ALS和FTD的WVE - 004以及治疗Exon 53 - 可治性DMD的WVE - N531[49] - 公司2021年将启动HD第三项计划、C9orf72计划、DMD外显子53计划的临床试验[91] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD2试验所有队列（含32mg队列）的生物标志物和安全数据[100] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD1试验至16mg队列的生物标志物和安全数据[101] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD1和PRECISION - HD2试验开放标签扩展部分中接受8或16mg多剂量WVE - 120101或WVE - 120102患者的数据[102] - 公司预计在2021年启动WVE - 003治疗HD患者的1b/2a期临床试验[103] - 公司推进的WVE - 004临床开发于2020年12月提交CTA，预计2021年启动C9 - ALS和C9 - FTD患者的1b/2a期临床试验[125] 寡核苷酸特性 - 传统全PS修饰的20个核苷酸长度、19个PS修饰的反义寡核苷酸是超过500,000个立体异构体的混合物[54] - 米泊美生含20个核苷酸和19个PS修饰，是超过500,000（2^19 = 524,288）种不同立体异构体的混合物[62] 公司制造模式与技术能力 - 公司构建了内部/外部混合制造模式，有能力生产从一微摩尔到潜在商业规模的立体纯寡核苷酸[49] - 公司科学家掌握生产化学修饰立体纯寡核苷酸材料的技术，有知识产权和专业知识支持临床试验和未来商业供应[63] - 公司认为其立体纯寡核苷酸的合成工艺可扩展，能满足cGMP合格临床试验供应需求，成本与立体随机寡核苷酸相当[63] 公司平台作用与特点 - 公司通过PRISM平台探索寡核苷酸序列、化学和骨架立体化学之间的关系，以优化寡核苷酸[59] - 公司认为PRISM能使产品候选药物具有优化的药理特性，可针对多种治疗方式的基因定义疾病[63] - PRISM适用于通过多种分子机制起作用的寡核苷酸，包括反义、RNAi等[63] 寡核苷酸筛选命中率 - 公司初级筛选中立体随机格式寡核苷酸的命中率为10% - 15%，应用早期项目经验后最高可达80%[67] 寡核苷酸实验效果 - 优化的立体纯反义寡核苷酸MALAT1 - 200在小鼠和NHP眼中比其立体随机对应物MALAT1 - 181对MALAT1 RNA的消耗更具效力、效果和持久性[70] - 单次450 ug立体纯寡核苷酸玻璃体内注射后1周、2个月和4个月，NHP视网膜中MALAT1 RNA水平与PBS处理对照组相比降低约95%[71] - 引入少量PN键可使约80%的立体纯PS / PO分子至少实现75%的敲低[74] - 非人类灵长类动物鞘内注射单剂量12 mg含PN骨架化学修饰的沉默分子，1个月后中枢神经系统组织中目标mRNA敲低约90%[75] - 六周的双敲除小鼠模型研究中，每周75 mg / kg含PN化合物比PS / PO修饰化合物在所有肌肉类型中积累水平更高，且导致更多外显子跳跃和肌营养不良蛋白恢复[79] - 非人类灵长类动物皮下注射ACTB编辑寡核苷酸，最后一次给药2天后检测到最高50%的编辑率，45天后仍有显著编辑[85] - 含PN的立体纯分子在iCell星形胶质细胞中的体外EC50达到200 nM范围[89] - 单次注射含PN的立体纯寡核苷酸到专有人类化小鼠模型中枢神经系统后，许多组织中编辑活性达到50%或更高[90] HD项目相关情况 - 公司在亨廷顿舞蹈症（HD）领域推进三个临床项目，约50%的HD人群携带SNP1或SNP2，最多70%携带SNP1、SNP2或两者皆有；约40%的HD人群携带SNP3，最多80%携带SNP1、SNP2和/或SNP3[96] - PRECISION - HD2试验中，多剂量鞘内注射WVE - 120102的患者脑脊液中mHTT蛋白较安慰剂组有12.4%的统计学显著降低（p<0.05），最高剂量组mHTT降低有统计学显著响应（p = 0.03）[100] - PRECISION - HD1和PRECISION - HD2试验各有五个多剂量队列（2、4、8、16和32mg），每个队列12名I期或II期HD患者，年龄25 - 65岁，且SNP1或SNP2检测呈阳性[99] ALS疾病情况 - 肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者约70%为肢体发病，约25%为延髓发病，约5%为躯干或呼吸初始受累，中位生存期三年，最多24%的患者存活5 - 10年[118] - 美国和欧洲每10万人中约有3 - 5名ALS患者，美国约有13000名确诊患者，总患病率约20000人，每年每10万人中有1 - 2例新确诊病例，美国每年约有5000例新确诊患者[119] - 约10%的ALS病例为家族性，C9orf72基因突变在家族性ALS患者中约占40%，在散发性ALS患者中约占8 - 10%[119] - rilutek可使ALS患者生存期延长3 - 6个月[120] FTD疾病情况 - FTD影响美国约55000人，其中家族性病例占10 - 50%，散发性病例占50 - 90%；C9orf72基因突变在家族性病例中约占38%，在散发性病例中约占6%[122] - FTD患者中，行为变异型约占60%，言语/语言变异型约占40%[121] DMD疾病情况 - DMD影响全球约每5000名新生男婴中的1名，每年约有20000例新病例[137] - 体外实验中，WVE - N531在携带外显子45 - 52缺失的DMD患者来源成肌细胞中，诱导外显子53跳跃率最高达49%，肌营养不良蛋白恢复率最高达71%[142] - 皮质类固醇可使DMD患者肌肉无力进展延缓、丧失行走能力时间推迟2 - 3年[138] 其他疾病情况 - 美国和欧洲约200000人SERPINA1基因Z等位基因纯合，这是严重疾病最常见形式[146] - SCA3患病率为每100000人中有1 - 2例[134] - 美国约10%常染色体显性视网膜色素变性病例由视紫红质基因P23H突变导致[164] 公司合作与资金情况 - 2018年2月公司与武田达成全球战略协作，武田为公司提供至少2.3亿美元承诺现金，4月支付1.1亿美元预付款[169] - 2018年4月公司与武田的股份购买协议完成，武田以每股54.7美元价格购买1096892股普通股，公司获6000万美元现金收益[170][171] - 针对1类项目，若武田行使选择权，全球成本和潜在利润将按50:50分配，公司有资格获得开发和商业里程碑付款[172] - 针对2类项目，武田在四年研究期内资助公司6000万美元研究和临床前活动费用，公司有资格获得武田全球商业销售产品的分级高个位数至中两位数特许权使用费[173] 公司设施情况 - 2016年9月公司租赁约9万平方英尺的多功能设施用于内部cGMP制造[180] - 2017年7月公司入驻该设施，并于第四季度开始生产[180] 公司专利情况 - 部分合成方法和试剂受专利家族保护，其中两个日本专利有效期至2022 - 2025年[184] - 部分专利家族的20年有效期从2029年至至少2040年[185] - 与东京大学共同拥有的专利申请20年有效期至2031年[186] - 部分针对立体纯组合物的专利申请提供20年保护期，从2033年至至少2040年[187] - 与新日本生物医学实验室有限公司共同拥有的专利家族20年有效期至2033 - 2035年[188] 新加坡专利违规情况 - 违反新加坡专利法第34条，最高罚款5000新加坡元或监禁两年或两者并罚[190] - 已通知新加坡知识产权局约40项未遵守第34条要求的专利申请待决[190] - 新加坡专利注册官曾对违规案件以每项50 - 100新加坡元的金额进行和解[190] 行业竞争情况 - 有11家公司有针对DMD的临床前项目，可能直接或间接针对适合外显子53跳跃的患者[203] - 美国有5种治疗AATD的获批药物，均含血浆源性人α1 - 蛋白酶抑制剂[204] - 多家公司有AATD的临床开发药物，如Arrowhead Pharmaceuticals和武田处于3期，Vertex等多家处于2期，Santhera Pharmacauticals完成1期[205] - 有多家公司有AATD的临床前项目，包括Apic Bio、Beam Therapeutics等[206] 药品审批相关规定 - 提交IND后30天若无FDA异议则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[211] - 2021财年提交含临床数据的NDA申请费超280万美元，获批NDA的公司每年项目费超33万美元[217] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，拒绝受理后重新提交仍需60天审查[218] - 标准NDA申请FDA初始审查时间为10个月，优先审查申请为6个月，时间从提交或受理日期起算[219] - 多数NDA申请应在受理后10个月内审查完毕，优先审查产品为6个月，可延长3个月[220] - 计划提交含新活性成分等的营销申请的公司需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[223] - 优先审评指定将FDA对新分子实体新药申请采取行动的目标时间从十个月缩短至六个月[230] - 复杂创新试验设计试点计划每季度最多接受两个申请人，每次获批会议将在约120天内进行初始和后续会议[236] - 风险评估和缓解策略需在策略批准后的18个月、3年和7年进行评估[242] - 快速通道指定可使FDA对申请部分进行滚动审评，若指定不再有数据支持，可被撤回或撤销[228] - 突破性疗法指定的产品有资格获得加速批准，FDA需采取行动加快开发和审评[229] - 加速批准途径适用于治疗严重或危及生命疾病且有治疗益处的产品，获批后需进行上市后临床试验[232] 药品监管情况 - 新药申请获批后，产品需接受FDA持续监管，包括安全监测、不良事件报告等[238] - 药品制造商需向FDA和部分州机构注册，接受定期检查，变更生产工艺常需事先获批[239] - FDA可因产品或生产问题撤回批准，可能导致产品修订标签、开展试验或受限等后果[240] - 产品营销等需符合批准标签，推广非标签用途会面临重大责任[241] 其他实验效果 - dKO小鼠模型研究中，接受含PN化合物治疗的小鼠在研究结束时存活率达100%，中位年龄约40周；接受PS/PO化合物治疗的小鼠中位生存期约12周，接受PBS治疗的对照组小鼠中位生存期约7周[144] - 肝细胞SERPINA1 Z等位基因细胞模型中Z等位基因mRNA校正回野生型转录本比例超60%，预计2021年上半年提供支持AATD项目持续开发的体内数据[150] - 眼科研究中，非人灵长类动物眼内单次玻璃体内注射立体纯寡核苷酸，视网膜中目标RNA敲低超95%，效果持续至少4个月[152] - 靶向Malat1的最佳立体纯化合物IC50值比立体随机寡核苷酸低约24倍，PRISM优化后IC50值进一步降低8倍[155] - 小鼠眼内单次50µg玻璃体内注射含PN键的立体纯反义寡核苷酸，眼后部Malat1敲低50%，效果持续9个月[155] - 人视网膜组织样本实验中，0.3μM和1μM剂量下，立体纯寡核苷酸使剩余MALAT1 RNA表达百分比降幅更大，分别为44.7%和35.3%，而立体随机寡核苷酸为60.7%和55.4% [157]