阿泽诺塞替临床试验计划与数据 - 公司预计2025年上半年公布DENALI试验顶线数据，下半年公布TETON试验顶线数据，2026年提交阿泽诺塞替单药治疗妇科恶性肿瘤的首份新药申请（NDA）[25] - 截至2022年9月14日，TETON试验共入组43例子宫浆液性癌（USC）患者并给药，常见治疗相关不良事件（TRAEs）中恶心发生率为60.5%（3级及以上为9.3%）、疲劳为46.5%（3级及以上为9.3%）、腹泻为37.2%（3级及以上为7.0%）、呕吐为32.6%（3级及以上为7.0%）[30] - ZN - c3 - 002试验共入组115例铂耐药卵巢癌（PROC）患者，截至2023年4月10日，94例可评估疗效，阿泽诺塞替联合紫杉醇客观缓解率（ORR）最高达50.0%，联合吉西他滨ORR为38.5%，联合卡铂ORR为35.7%，联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）ORR为19.4%[30] - ZN - c3 - 002试验中，有免疫组化（IHC）可用组织的患者中87%为Cyclin E1阳性（H评分>50），Cyclin E1阳性患者ORR为40.0%，阴性患者为8.3%；中位无进展生存期（mPFS）分别为9.86个月和3.25个月[30] - ZN - c3 - 002试验中，阿泽诺塞替间歇给药组常见3级及以上TRAEs中血小板减少症发生率为27.5%、中性粒细胞减少症为25.5%、贫血为15.7%、疲劳为9.8%[30] - 截至2023年4月24日，ZN - c3 - 001试验共入组127例晚期实体瘤患者并接受剂量≥300mg的阿泽诺塞替单药治疗[30] - 公司计划2024年下半年披露阿泽诺塞替治疗铂敏感卵巢癌（PSOC）临床试验的更多细节，并于2025年启动该试验[30] - 公司预计2024年下半年公布MAMMOTH试验顶线数据[30] - 74名患者接受阿泽诺塞替连续给药方案，53名患者接受间歇性给药方案[31] - 截至2023年6月2日，间歇性给药的卵巢癌和子宫浆液性癌（USC）联合亚组患者确认客观缓解率（ORR）为36.8%（7/19），连续给药组为19.2%（5/26）[31] - 可评估反应的接受间歇性给药阿泽诺塞替的患者中，USC的确认ORR为50%，卵巢癌为30.8%[31] - 接受间歇性给药方案的卵巢癌和USC患者中，89%的患者靶病灶较基线扫描有缩小[31] - 截至2023年6月2日，接受间歇性给药方案的该亚组患者中位随访时间为4.4个月，63%（12/19）的患者仍在接受治疗[31] - 截至2023年10月25日，同一可评估反应患者群体的ORR仍为36.8%（7/19），中位随访时间增至9.2个月，无进展生存期（mPFS）增至6.5个月[31] 阿泽诺塞替其他临床试验进展 - ZN - d5与阿泽诺塞替的1/2期剂量递增临床试验预计招募约100名患者，预计2024年下半年公布初始数据[34] - 阿泽诺塞替与吉西他滨治疗复发性或难治性骨肉瘤的1期临床试验已完成剂量递增部分，预计2024年上半年公布最终结果[33] - 阿泽诺塞替与恩考芬尼和西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的1/2期临床试验于2023年第一季度开始招募患者，预计2024年下半年公布初始数据[33] 阿泽诺塞替临床开发策略相关 - 阿泽诺塞替临床开发策略针对的美国和欧盟五国（法、德、意、西、英）每年可治疗患者群体约16.6万人[25] 公司项目授权情况 - 2024年1月，公司将ROR1抗体药物偶联物（ADC）项目及ADC平台授权给Immunome公司[29] - 2024年1月5日，公司与Immunome签订独家全球许可协议，授权ZPC - 21和专有ADC平台技术[57] 公司合作协议情况 - 2014年12月，公司子公司Zeno Pharmaceuticals与Recurium IP签订许可协议，后ZMI成为协议签约方，获特定知识产权全球独家许可[54] - 2022年4月，公司与辉瑞达成开发协议，推进azenosertib临床开发；10月宣布开展联合用药的1/2期剂量递增研究[55] - 2021年4月，公司与GSK签订临床试验合作和供应协议，评估azenosertib与niraparib联用[56] 公司专利情况 - 美国专利自最早非临时或PCT申请日起提供20年排他权，FDA批准产品的专利期限可延长，恢复期不超5年，总期限不超FDA批准后14年，美国以外通常也是20年加可能的延期[47] - WEE1抑制剂项目相关专利预计2038 - 2044年到期，BCL - 2抑制剂项目相关专利预计2039 - 2044年到期，均含国家法律允许的延期或调整[50] 新药开发流程与法规 - 美国新药上市前需经FDA审批，提交IND后30天自动生效，除非FDA提出安全问题[60] - 新药开发需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、开展临床试验、提交NDA/BLA、通过FDA审查等步骤[61] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期研究[63] - 开发新药时，公司可在特定时间与FDA会面，分享数据、获取建议并确定后续开发阶段[65] - 标准NDA/BLA新药申请FDA目标审核时间为提交“备案”日期起十个月，通常从提交到审核需十二个月[68] - 优先审评的NDA/BLA申请FDA会在受理备案日期起六个月内完成审核，普通新分子实体NDAs或原始BLAs为十个月[79] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的药物，获孤儿药认定产品获批后有七年市场独占期[82][83] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划2024年9月30日到期，此前获认定产品在2026年10月1日前获批仍可获凭证[84][85] - 产品开发临床试验分三个阶段，一期针对健康人或患者测试安全性等，二期针对有限患者评估初步疗效等，三期针对扩大患者群体进一步评估[66] - 提交NDA/BLA后FDA会在60天内进行初步审查，决定是否受理备案[68] - 快速通道指定适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的产品候选物[76] - 突破性疗法指定要求初步临床证据显示产品候选物相比现有疗法有实质性改善[77] - 加速批准适用于治疗严重或危及生命疾病且对替代终点或临床终点有影响的产品，获批后需进行确证性临床试验[80] - 产品获批后变更需FDA预先审查批准，还有持续年度计划费用，生产过程变更严格监管[86][87] - 新药化学实体NDA获批后可获美国5年非专利营销独占期，期间FDA不受理基于相同活性成分的仿制药申请，但4年后含专利无效或不侵权证明的申请可提交[90] - 若申请人开展的新临床研究对NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，可获3年营销独占期，仅覆盖基于新临床研究获批的修改部分[91] - 若应FDA书面要求开展儿童临床试验，可获6个月儿科独占期，附加于其他独占期之后；孤儿药在特定情况下可获7年营销独占期[92] - 生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，FDA在参照产品首次获批12年内不批准生物类似药，但不影响完整BLA申请的竞争产品获批[94] 政策法规对公司的影响 - ACA将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%，扩大回扣责任范围，对销售特定品牌处方药的制造商或进口商征收年费等[102] - 自2024年1月1日起，American Rescue Plan Act of 2021取消法定Medicaid药品回扣上限，此前回扣上限为药品平均制造商价格的100%[104] - IRA要求特定药品制造商从2026年起与Medicare进行价格谈判，对超过通胀的价格上涨征收回扣（部分制造商2023年开始适用），2025年起更换Part D覆盖缺口折扣计划[105] - 若治疗产品的安全有效使用依赖体外诊断，FDA通常要求同时批准或放行作为伴随诊断的体外诊断产品[106] - 美国境内体外诊断（包括伴随诊断）作为医疗器械受FDCA及其实施条例等法规监管[107] - 药品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方不断降低药品和服务报销费用，实施成本控制措施[99][100] - 2022年8月IRA法案签署成为法律，要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对部分制造商实施医保B部分和D部分回扣以惩罚超过通胀的价格上涨，2025年起用新折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划[192] 公司基本情况 - 截至2023年12月31日，公司有168名全职员工，均在美国，其中36%拥有医学博士、哲学博士或药学博士学位，124人从事研发活动[115] - 公司员工中，超50%自认为是女性，副总裁及以上职位中，超50%自认为是女性，执行领导团队中，超50%自认为是女性；董事会六名成员中，三名自认为是女性或来自不同种族或族裔群体[117] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，无获批商业销售产品，未从产品销售获得收入[123] - 公司于2014年12月最初成立为Zeno Pharmaceuticals, Inc.，经历多次重组和更名，2020年4月更名为Zentalis Pharmaceuticals, Inc.[119] - 公司网址为www.zentalis.com，投资者关系网站为https://ir.zentalis.com/，会免费提供多种投资者信息[120] 公司财务数据 - 公司2023年和2022年净亏损分别为2.923亿美元和2.371亿美元[125] - 截至2023年12月31日，公司累计亏损8.886亿美元[125] - 公司自成立以来每个报告期都有净亏损，预计未来仍会有重大净亏损[125] - 公司预计未来将持续产生大量费用和运营亏损，净亏损可能季度波动大，未来净亏损规模取决于费用增长速度和创收能力[126] - 公司目前无产品销售收入，未来几年也可能无法实现，创收和盈利取决于能否达成多个目标[127] - 截至2023年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.829亿美元，预计可支撑到2026年运营费用和资本支出，但不足以完成产品候选开发[131] 公司融资与资金情况 - 公司运营主要通过私募融资、首次公开募股和后续公开发行普通股来融资[125] - 公司运营需大量额外资金，若无法筹集，可能需延迟、减少或取消研发和商业化项目[129] - 公司大部分现金和现金等价物存于美国和跨国金融机构，部分存款超保险限额，机构倒闭可能影响资金获取[132] - 公司需通过多种方式获取资金，但可能稀释股东权益或限制运营活动，且充足资金不一定能以可接受条件获得[133] 公司业务依赖与风险 - 公司业务严重依赖主要产品候选药物azenosertib和ZN - d5的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损害[134] - 公司已与第三方合作开发和商业化产品候选药物，如与辉瑞、GSK和Dana Farber合作开发azenosertib，将ZPC - 21和ADC平台技术授权给Immunome[137] - 与第三方合作存在风险，如合作方可能减少资源投入、终止合作等，影响产品候选药物开发和商业化[139] - 公司长期前景取决于发现、开发和商业化更多产品候选药物，但产品候选药物开发失败率高[142] - 产品候选药物临床前测试或早期临床试验结果不能预测后期临床试验结果[143] - 产品候选药物申请可能因多种原因无法获得监管批准，如数据不足、监管机构对试验设计和结果存异议等[146][147] - 2022年4月FDA发布关于临床试验多样性的草案指导意见，若最终确定可能增加公司成本和延迟产品候选药物开发[148] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受其约束[149] - 临床测试昂贵、设计和实施困难、耗时久且结果不确定，多数开始临床试验的产品候选药物未获监管机构批准商业化[152][153] - 公司部分依赖第三方提供的数据进行监管申报，若第三方未及时提供数据或申报，公司开发计划可能延迟且成本增加[154] - 临床试验可能因多种原因延迟，如监管机构对试验设计有异议、与CRO和试验地点协议达成延迟等[155] - 若临床试验被暂停或终止，产品候选药物商业前景受损，公司产生产品收入的能力将延迟，成本会增加[159] - 导致临床试验终止、暂停或延迟的因素可能最终导致产品候选药物被拒绝监管批准，降低其商业可行性[160] - 若公司无法成功开发用于患者选择的生物标志物诊断工具或出现重大延迟，可能无法实现产品候选药物的全部商业潜力[161] - 生物标志物识别和验证存在风险，可能无法识别或验证预测性生物标志物，相关数据分析和信息可能不准确[162] - 若无法成功开发诊断工具或出现延迟，产品候选药物的开发可能受不利影响，开发某些诊断工具需大量营运资金且可能无未来收入[164] - 临床试验的中期、初始、“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，需谨慎看待[166] - 即使产品候选药物获得监管批准，也可能无法在医学界获得足够的市场认可，市场接受程度取决于疗效、安全性、上市时间等多个因素[170][171] - 若临床试验患者招募和维持出现延迟或困难，临床开发活动可能会延迟或受不利影响，招募受多种因素影响[173][174][176] - 公司开发的产品候选药物与其他疗法联合使用，面临供应中断、监管撤销批准等风险[177] - 若公司或战略合作伙伴开发的产品候选药物的市场机会小于预期，收入可能会受到不利影响[180] - 公司面临激烈竞争，若竞争对手更快开发和销售更有效、更安全或更便宜的产品，商业机会将受负面影响[181] - 公司可能因资源有限而未能抓住更有利可图或更有可能成功的产品候选药物或适应症机会[185] - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和商业化能力[186] - 公司面临重大产品责任风险，若无法获得足够保险，会对业务和财务状况产生不利影响，且临床试验和产品责任保险费用日益昂贵[187][188] - 公司产品候选药物获批上市后，销售很大程度依赖第三方支付方的覆盖和报销情况，报销不足可能导致商业化失败，且第三方支付方覆盖和报销新获批产品存在很大不确定性[189][190] - 美国以外地区，国际业务通常受政府价格管制和市场监管，产品价格低于美国，报销可能减少，难以产生