公司候选产品情况 - 公司有两条领先候选产品ZN - c5和ZN - c3，另有ZN - d5和ZN - e4等临床候选产品[29][30] 公司临床试验计划 - 公司计划在2021年上半年启动ZN - c5的2期单药和联合治疗部分试验，还将开展多项与ZN - c3、ZN - d5相关的临床试验[29][39][40][41] - 公司计划2021年上半年启动ZN - c5的1/2期试验的2期单药和联合用药部分，并报告机会窗研究的topline结果[48][57] - 公司预计2021年公布ZN - c5、ZN - c3和ZN - e4正在进行试验的1期顶线结果[31] - 公司计划在ZN - c5 - 001试验中总共招募约250名患者[97] - Phase 1单药剂量递增部分将评估最多36名患者，ZN - c5口服剂量从50mg/天递增至1200mg/天[100] - Phase 1单药扩展部分预计招募最多45名患者[101] - Phase 1联合剂量递增部分将评估最多40名患者，palbociclib剂量为FDA批准的125mg/天[103][106] - Phase 2单药部分将评估最多75名患者，联合部分将评估最多112名患者[108][109] - ZN - c5的1期ZN - c5 - 002试验计划招募约36名患者，2020年6月30日已有8名患者入组治疗，其中3名50mg/天、4名150mg/天、1名300mg/天，预计2021年上半年公布topline结果[132][136] - ZN - c5与abemaciclib联用的1b期ZN - c5 - 003试验计划招募约18名患者[137] - 公司正在开发靶向WEE1的ZN - c3，计划在2021年4月AACR年会上公布1期单药剂量递增试验结果[138][139] - 2019年11月启动ZN - c3 - 001试验，计划招募最多360名患者[173] - 一期单药试验计划招募最多70名患者，预计2021年公布一期单药剂量递增部分的topline结果[175] - 公司于2020年10月开始在复发或难治性NHL和AML患者中开展ZN - d5的1期临床试验，预计2021年开放AML患者入组，并计划在2021年启动ZN - d5单药治疗的1/2期临床试验以及与ZN - c5联合治疗ER +/HER2 -乳腺癌的1b期临床试验[195] - 公司正在开展ZN - e4在具有激活EGFR突变的晚期NSCLC患者中的1/2期临床试验，预计2021年公布1期试验的topline结果[219] 公司IND情况 - 自成立6年以来，公司已成功通过FDA的4个IND，预计2021年提交第5个IND[35] - 公司自成立6年已成功获批4个研究性新药申请（IND），预计2021年提交第5个[53] - 公司临床阶段候选产品从发现到获批IND不到3年/项目[53] 疾病市场及药物销售数据 - ER +/HER2 - 乳腺癌约占美国所有乳腺癌患者的70%，Faslodex®在2018年全球销售额超10亿美元[36] - 2020年美国约27.5万例新增乳腺癌病例，约4.2万乳腺癌患者死亡[58] - 乳腺癌占美国女性癌症的30%，占癌症相关死亡的13%[58] - 500mg氟维司群治疗初治晚期和转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期为16.6个月，阿那曲唑为13.8个月[60] - 2018年阿斯利康氟维司群全球销售额超10亿美元[61] - 2019年全球已上市用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂销售额为60亿美元，预计2026年将增长至144亿美元；Ibrance®2019年销售额为50亿美元，预计2026年将增长至97亿美元[66] - 2019年Piqray®全球销售额约为1.16亿美元，预计2026年将增长至14亿美元[66] - 2019年Afinitor®在乳腺癌领域全球销售额约为8.31亿美元[66] - 2019年FDA批准的PARP抑制剂销售额约为16亿美元，预计2026年将增长至69亿美元[142] - AZD1775在复发性卵巢癌2期临床试验中，与卡铂联用总体缓解率为43%；在复发性USC 2期临床试验中，单药治疗总体缓解率为30%；在局部晚期胰腺癌1期临床试验中，与吉西他滨和放疗联用中位总生存期为21.7个月[145][146][147] - 2020年Venclexta全球销售额约为13亿美元，较2019年增长69%[200] - 肺癌占全球癌症死亡人数的约18%，美国每年约有22.8万例新诊断肺癌病例和14.3万例死亡病例，NSCLC约占肺癌病例的80 - 85%，NSCLC中白种人和亚洲患者的EGFR突变检测率分别约为10% - 15%和30% - 40%[220] - 阿斯利康2020年Tagrisso®销售额为43亿美元，较2019年增长36%，预计2026年将增长至95亿美元[223] ZN - c5临床试验结果 - 截至2020年6月30日，ZN - c5 1期单药剂量递增部分试验中，15名患者里6人病情稳定24周，临床获益率40%[38] - 截至2020年6月30日，1/2期试验1期单药剂量扩展部分1名150mg/天剂量水平患者达到确认部分缓解；1期单药剂量递增部分15名患者中有6名疾病稳定至少24周，临床获益率为40%[68] - 截至2020年6月30日，Phase 1单药剂量递增部分已招募15名患者，扩展部分已招募14名患者，联合剂量递增部分已招募15名患者[111][113][114] - Phase 1单药剂量递增和扩展部分共29名患者用药，27名出现治疗突发不良事件（TEAEs）[117] - Phase 1联合剂量递增部分15名患者用药，14名出现TEAEs [122] - 截至2020年6月30日，Phase 1单药剂量递增部分15名患者中6名病情稳定至少24周，疾病控制率（CBR）为40% [126] - Phase 1单药扩展部分1名150mg/天剂量患者达到确认的部分缓解（PR），肿瘤缩小64% [127] - ZN - c5在1期单药剂量递增试验中，前15名患者的PK特征为快速吸收进体循环，300mg剂量时暴露量为124,000 ng*hr/ml，估计平均消除半衰期在11 - 18小时[129] - ZN - c5单药治疗，50 - 300mg各剂量水平的人体药物暴露量均超过临床前小鼠研究中10mg/kg/天剂量的有效浓度100%[131] ZN - c5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - c5和palbociclib联合用药使MCF - 7肿瘤从初始大于800mm³缩小至第78天平均小于200mm³[71] - 临床前重复研究中，ZN - c5在MCF - 7细胞的增殖抑制IC50为0.45nM，ERα降解EC50为0.19nM[74] - 临床前研究中，1mg/kg的ZN - c5比200mg/kg的fulvestrant在MCF - 7细胞异种移植模型中抗肿瘤活性更强[79] - 临床前研究中，ZN - c5和alpelisib联合用药研究结束时体重较基线下降20.5%，alpelisib单药下降19%，ZN - c5单药下降7%[80] - ESR1突变导致治疗耐药的患病率为11% - 39%，临床前研究中40mg/kg的ZN - c5单药在WHIM20模型中有抗肿瘤活性[84] - 临床前小鼠研究中，ZN - c5口服给药的峰浓度Cmax为5017ng/mL[92] 公司合作情况 - 公司与辉瑞、礼来开展临床研究合作，分别评估ZN - c5与palbociclib、abemaciclib的联用情况[34][37] - 公司将与多数股权合资企业Zentera合作开发和商业化ZN - c5、ZN - c3和ZN - d5在部分亚洲国家的业务，Zentera已分别于2020年12月和2021年2月为ZN - c5和ZN - c3在中国提交IND，并计划2021年为ZN - d5提交IND[31][43] 公司基本情况 - 公司于2015年1月开始运营，拥有一支生物制药专家管理团队和知名科学及商业顾问委员会[44][45] - 公司目标是成为领先的肿瘤聚焦生物制药公司，策略包括发现开发小分子新药、推进候选产品开发等[48] - 公司化学团队有超150年联合发现专业知识，曾将35个候选产品带入临床开发，其中27个为肿瘤候选产品[50] ZN - c3临床前研究结果 - 临床前研究显示ZN - c3溶解度为2,132,000 nM，约是AZD1775的35倍[149] - 临床前研究表明ZN - c3在多种实体瘤细胞系中具有抑制肿瘤生长、诱导DNA损伤和凋亡的效力[153] - ZN - c3溶解度为2132µM，约是AZD1775的35倍（AZD1775为60µM）[160] - 肺癌模型中，ZN - c3 40mg/kg或80mg/kg剂量可使肿瘤缩小[162] - 不同给药方案下，ZN - c3使肿瘤消失的小鼠比例不同：120mg/kg每日7天后续100mg/kg每日给药，10只小鼠全部肿瘤消失；120mg/kg 5天给药、2天停药后续100mg/kg 5天给药、2天停药，7只小鼠肿瘤消失；120mg/kg 7天给药、7天停药后续两个周期100mg/kg 7天给药、7天停药，5只小鼠肿瘤消失[164] - PK数据对比中，不同剂量下ZN - c3和AZD1775的Cmax、Tmax、AUC和肿瘤浓度不同，如20mg/kg/day时ZN - c3的Cmax为1167ng/mL，AZD1775为635ng/mL [169] ZN - c3临床试验情况 - 公司已完成ZN - c3 1期单药治疗研究的剂量递增部分，计划在2021年4月AACR年会上公布该部分数据[151] - 截至2020年6月19日，一期单药剂量递增部分已招募22名患者，不同剂量水平患者数量不同，如25mg、50mg、200mg、300mg剂量各2名，100mg剂量4名，75mg/day剂量10名[181] - 截至2020年6月19日，22名患者中有21名出现TEAEs，不同不良反应发生患者数量不同，如7名患者出现恶心，6名患者出现腹泻等[182] - 截至2020年6月19日，22名患者中有14名出现治疗相关不良反应[183] - 截至2020年6月19日，25mg至200mg剂量口服给药时，ZN - c3中位T为1至4小时，典型半衰期为6至9小时，Cmax和AUC值在第1天近似剂量成比例增加，第15天大于剂量成比例增加，第15天积累比为0.72 - 2.38倍[192] - ZN - c3初步药代动力学数据显示不同剂量下第1天和第15天的C max、T max、AUC 0 - 24hr等参数有差异[193] ZN - d5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - d5对BCL - 2的选择性比BCL - xL高600倍以上[204] - 第三方临床试验中，29例患者中有16例获得BCL - 2家族蛋白成员突变，其中14例为BCL - 2突变，9例在使用venetoclax 24个月后检测到BCL - 2突变[210] - 临床前研究中，在RS4;11异种移植白血病小鼠模型中，ZN - d5以50mg/kg的剂量每日给药11天，显示出强大的抗肿瘤活性[215] - 临床前研究中，在体外血小板活力测定中，ZN - d5对血小板的毒性低于venetoclax[208] - 临床前研究中，在体外试验里，ZN - d5与BCL - 2突变体的结合亲和力高于venetoclax[210] EGFR抑制剂相关情况 - 第一代EGFR抑制剂治疗约9 - 14个月后患者会产生耐药，T790M突变是最常见耐药机制，超50%接受EGFR抑制剂治疗的患者检测到该突变[221] - 第三代EGFR抑制剂奥希替尼在随机3期临床试验中，中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，对照组（吉非替尼或厄洛替尼）为10.2个月[223] - 约60%服用奥希替尼的患者出现皮疹，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者该比例为80%，第二代EGFR抑制剂阿法替尼该比例为70% - 90%[224] - 奥希替尼的主要代谢物AZ5104在临床剂量下约占总药物浓度的9% - 10%，可能导致毒性[225] - 第二代EGFR抑制剂包括阿法替尼和达可替尼，是不可逆抑制剂，药效更强但毒性增加[222] - 第一代EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼是可逆抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）[221] - 第三代EGFR抑制剂奥希替尼专门针对T790M突变，已被临床证明是治疗NSCLC的有效策略[222] - 奥希替尼对健康细胞中的非突变EGFR效力降低，可减少一、二代EGFR抑制剂相关毒性[224] - ZN - e4是不可逆EGFR抑制剂候选产品，旨在有效抑制突变EGFR，包括T790M耐药突变[226] 疾病相关数据 - USC约占所有子宫内膜癌的10%，美国每年约有6000例新病例和4500例死亡[40] - ER+/HER2-乳腺癌影响美国约70%的乳腺癌患者，公司正在对ZN - c5进行多项临床试验[48][56][59]