公司候选产品情况 - 公司有两个主要候选产品ZN - c3和ZN - c5，还有其他临床候选产品ZN - d5和ZN - e4[29] 公司候选产品试验计划 - 公司计划在2022年启动候选产品的联合试验，包括ZN - d5和ZN - c3在急性髓系白血病的1/2期联合试验等[31] - 2021年第四季度公司启动ZN - c3的2期单药治疗试验和与GSK的PARP抑制剂联用的1/2期临床试验，还计划2022年启动ZN - d5和ZN - c3在AML的1/2期联合试验以及ZN - c5和ZN - c3在CDK4/6i耐药乳腺癌的1b期联合试验[59] - 公司计划2022年启动评估ZN - c5与ZN - c3联合用于CDK4/6i耐药乳腺癌患者的1b期临床试验[133] - 公司于2020年10月开始在复发或难治性NHL和AML患者中开展ZN - d5的1期临床试验，2021年第三季度开始招募AML患者[160] - 公司计划于2022年第一季度在复发或难治性淀粉样变性患者中开展ZN - d5的1期单药临床试验[160] - 公司计划于2022年开展ZN - d5与ZN - c3联合用于AML患者的1/2期临床试验[160] - 2022年第一季度将启动ZN - d5用于复发或难治性AL淀粉样变性的1/2期研究，预计招募约140名受试者[184][185] - 2022年计划启动ZN - d5与ZN - c3用于AML的1/2期联合试验，预计招募约100名受试者[186] 公司股权情况 - 截至2021年12月31日，公司持有合资企业Zentera 40.3%的股权[32][35] 公司候选产品获批情况 - ZN - c3在2021年11月获FDA快速通道指定用于治疗晚期转移性子宫浆液性癌[36] - ZN - c3与化疗联合治疗骨肉瘤获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，预计2022年下半年报告试验初步结果[37] 公司候选产品试验结果预期 - ZN - c5与辉瑞和礼来的CDK4/6抑制剂联合试验预计2022年上半年报告初步结果[42] - ZN - d5在2021年第四季度报告1期试验初步结果，计划2022年启动与ZN - c3在急性髓系白血病的1/2期联合试验[43] - ZN - e4计划在2022年报告1/2期试验结果[44] 公司综合发现引擎优势 - 公司的综合发现引擎使临床阶段候选产品从发现到IND提交在不到三年且资本高效的情况下完成[47] 公司目标与策略 - 公司目标是成为领先的肿瘤生物制药公司，策略包括发现开发差异化小分子NCE等[50][51] 市场药物销售额预测 - 2019年FDA批准的PARP抑制剂销售额约为16亿美元，预计2026年将增长至69亿美元[64] - 奥希替尼2020年销售额为43亿美元，较2019年增长36%，预计2026年将增长至95亿美元[192] 其他药物临床试验结果 - 24例复发性卵巢癌患者的2期临床试验中，adavosertib与卡铂联用总缓解率为43%，1例患者完全缓解持续超42个月[66] - 复发性USC患者的2期临床试验中，adavosertib单药治疗总缓解率为30%[67] - 局部晚期胰腺癌患者的1期临床试验中，adavosertib与吉西他滨和放疗联用中位总生存期为21.7个月，长于之前类似试验的11.9 - 13.6个月[68] ZN - c3临床前研究结果 - 临床前研究中ZN - c3溶解度为2132000 nM，约为adavosertib的35倍[70] - 临床前研究中ZN - c3在多种实体瘤细胞系的CTG IC50数据显示其在抑制肿瘤生长等方面有效果[75] - 临床前研究中ZN - c3在人肺癌模型中，40mg/kg或80mg/kg剂量显示出肿瘤缩小效果，且各剂量耐受性良好[84] - 临床前研究中ZN - c3不同给药方案下，120mg/kg每日一次给药7天后续100mg/kg每日一次给药使10只小鼠中10只5周后无肿瘤[86] - 临床前动物模型PK数据显示，ZN - c3在20、40和80mg/kg/day剂量下Cmax、AUC和肿瘤浓度等表现良好[90][91] - ZN - c3单药及联合用药在多种癌症模型中展现抗肿瘤活性，如在卵巢癌模型TOV21G中，ZN - c3剂量为60mg/kg QD，po，卡铂剂量为50mg/kg，QW，ip [96] ZN - c3临床试验结果 - ZN - c3一期单药试验中，确认PR总数从3个增至5个，USC患者中3/7有响应，客观缓解率从40%增至43% [109] - 一名持续治疗超8个月的患者，肿瘤大小缩小比例从65%加深至69% [110] - 截至2021年5月14日，治疗相关白细胞减少率从3.6%降至2.2% [110] - ZN - c3一期/二期试验中，共66名患者入组，最大耐受剂量为350mg QD，推荐二期剂量为300mg QD [114] - 按推荐二期剂量300mg QD给药时，ZN - c3稳态AUC0 - 24h均值为11,000 ng*h/mL，变异系数为52% [117] ZN - c5临床试验情况 - ZN - c5正在进行一期/二期临床试验，美国约70%乳腺癌患者为ER +/HER2 - [120] - 截至2021年9月15日，ZN - c5一期单药剂量扩展部分有2名患者达到确认部分缓解，临床获益率为38% [128] - 截至2021年9月15日，1期单药治疗试验部分共招募56名患者，年龄中位数58.5岁，46%曾接受氟维司群治疗，70%曾接受CDK 4/6抑制剂治疗[139][140] - 截至2021年9月15日，1期联合剂量递增试验部分已招募50名患者，年龄中位数63岁，最多可招募62名患者，19名仍在接受治疗，31名因各种原因停药[141] - 1期单药治疗试验中，56名患者里54名（96%）出现治疗中出现不良事件（TEAEs），33名（59%）出现与ZN - c5相关不良事件（TRAE）[144][145] - 截至2021年5月11日，ZN - c5与帕博西尼联合治疗耐受性良好，41名患者中20名出现与ZN - c5相关TRAE，40名出现与帕博西尼相关TRAE[147][148] - ZN - c5在41名有可测量疾病受试者中2名（5%）达到确认部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为38%，中位无进展生存期（PFS）为3.8个月[149] - 1期单药剂量递增和扩展阶段，对56名受试者中54名（96%）进行药代动力学（PK）分析，初步PK特征为快速吸收，Tmax中位数1 - 2小时[153] - ZN - c5单药治疗剂量为50 - 300mg每日一次或75 - 150mg每日两次，吸收Tmax中位数2 - 4小时，暴露量和Cmax在第1天和第15天低于剂量比例[154] - ZN - c5在50mg至300mg所有剂量水平下人体药物暴露量超过临床前小鼠研究中10mg/kg/天剂量水平的有效浓度100%[155] ZN - c5试验招募计划 - 公司计划在ZN - c5 - 003试验中招募约18名ER + /HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者[156] - 公司计划在ZN - c5与ZN - c3的1b期联合试验中招募约18名CDK4/6i耐药乳腺癌患者[158] 乳腺癌市场情况 - 美国乳腺癌占女性癌症的30%，占癌症相关死亡的13%，2020年预计约27.5万新病例，约4.2万患者死亡 [123] - 2018年阿斯利康Faslodex全球销售额超10亿美元 [125] ZN - c5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - c5每日20mg/kg加ZN - c3每日80mg/kg联合用药比ZN - c5单药有更强抗肿瘤活性[135] - 骨质疏松小鼠模型试验中，用10和20mg/kg ZN - c5每日治疗12周，可增加骨密度，逆转小梁骨丢失[137] ZN - d5临床试验情况 - ZN - d5的1期剂量递增研究于2020年10月对复发或难治性NHL受试者开放，2021年第三季度对复发或难治性AML受试者开放，截至2021年11月3日，27名受试者接受治疗，其中NHL 23人，AML 4人[181] - 截至2021年11月3日，ZN - d5耐受性良好，74%的NHL受试者出现不良事件，常见不良事件为贫血（22%）、腹泻（13%）、恶心和呕吐（各9%）[183] ZN - d5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - d5对BCL - 2的选择性比BCL - xL高600倍以上[164][167] - 临床前研究中，在RS4;11异种移植白血病小鼠模型中，50mg/kg/天剂量的ZN - d5治疗11天显示出强大抗肿瘤活性[175] - 临床前研究中，HL - 60异种移植白血病小鼠模型里，ZN - d5 50mg/kg QD与ZN - c3 60mg/kg QD联合治疗肿瘤消退率达94%[178] - 临床前研究中，在AML的患者衍生模型中，ZN - d5 200mg/kg QD与ZN - c3 80mg/kg QD联合治疗抗肿瘤效果优于单药治疗[179] 肺癌市场情况 - 2020年肺癌占全球癌症死亡人数的约18%，美国每年约22.8万新病例和14.3万死亡病例，NSCLC约占肺癌病例的80 - 85%，白种人和亚洲NSCLC患者中EGFR突变分别约为10 - 15%和30 - 40%[188] 奥希替尼治疗效果 - 奥希替尼治疗EGFR突变的转移性NSCLC患者的中位无进展生存期为18.9个月，对照组（吉非替尼或厄洛替尼）为10.2个月[192] ZN - e4临床前研究结果 - ZN - e4在临床前研究中对野生型EGFR的选择性比奥希替尼高3倍，溶解度比奥希替尼高450倍以上[195][198][203] ZN - e4临床试验情况 - 截至2022年1月18日，34名受试者接受ZN - e4治疗，29人（85%）出现治疗相关不良事件，5名受试者报告11起严重不良事件[204][206] - 截至2021年11月1日，28名受试者疗效分析显示客观缓解率为14%，曾接受奥希替尼治疗的受试者客观缓解率为36%[208] 降解剂相关数据 - MOLT - 4细胞活力方面，Navitoclax的IC₅₀为98.19 nM，Ymax为98.21%；ZN Degrader 1的IC₅₀为404.68 nM，Ymax为95.79%；ZN Degrader 2的IC₅₀为58.85 nM，Ymax为97.85%；ZN Degrader 3的IC₅₀为60.98 nM，Ymax为98.21%[215] - BCL - xL降解方面，Navitoclax的DC₅₀＞10000 nM，Dmax为0%；ZN Degrader 1的DC₅₀为136.02 nM，Dmax为72.5%；ZN Degrader 2的DC₅₀为36.99 nM，Dmax为71.53%；ZN Degrader 3的DC₅₀为31.26 nM，Dmax为69.96%[215] - 血小板毒性研究中，Navitoclax的IC₅₀为372 nM，杀死95%的血小板，公司的降解剂能保留血小板活性[217] - 体内研究中，ZN degrader 1每周20 mg/kg给药3周，与Navitoclax每日100 mg/kg给药3周在MOLT4异种移植ALL小鼠模型中疗效相当[219] - 治疗3天后，ZN degrader 1使肿瘤中BCL - xL蛋白水平降低超过50%，而Navitoclax使BCL - xL蛋白增加[219] 公司产品生产情况 - 公司依靠第三方合同制造组织（CMOs）生产临床前和临床测试产品，若获批也用于商业制造[222] - 公司已委托CMOs制造和包装ZN - c3、ZN - c5、ZN - d5和ZN - e4用于临床前和临床使用[223] - 公司目标是为活性药物成分和药品分别确定并签约至少两家制造商[223] 公司竞争情况 - 公司面临来自制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面竞争[224] - 公司产品若获批，关键竞争因素包括疗效、可组合性、安全性、便利性、成本等[227]