公司重大事件 - 2023年8月30日公司与Acer Therapeutics, Inc.达成合并协议，11月17日完成对Acer的收购[18] - 2024年3月25日审计委员会认定2021和2022财年已发布的经审计合并财务报表不应再被依赖，需进行重述[22] - 2022年3月31日、6月30日、9月30日和2023年3月31日、6月30日、9月30日季度未经审计的合并资产负债表和经营报表存在错报，需重述[23] - 2022年12月31日年度合并财务报表及相关期间的临时财务报表将在本年报中重述[24] - 2023年2月公司更名为Zevra Therapeutics, Inc.，名称体现对罕见病治疗的专注[28] - 2022年5月公司以1280万美元现金购买Orphazyme A/S与arimoclomol相关的所有资产和业务，并承担约520万美元的预计储备负债[30] - 2023年11月17日公司完成对Acer的收购，Acer成为公司全资子公司，收购包括OLPRUVA®和celiprolol等产品[31] - 公司于2006年10月根据爱荷华州法律注册成立，2014年5月根据特拉华州法律重新注册[201] - 公司于2023年2月21日将名称从KemPharm, Inc.变更为Zevra Therapeutics, Inc.[201] 公司经营风险 - 公司自成立以来持续出现重大净经营亏损，预计近期仍会亏损[15] - 公司研发活动聚焦罕见病治疗，可能无法带来更多适销产品[15] - 公司与Commave Therapeutics合作开发、制造和商业化AZSTARYS，若合作不成功可能无法实现产品市场潜力[15] - 公司普通股交易价格可能波动，投资者可能遭受重大损失[15] 疾病相关数据 - 约1/100000人患有尿素循环障碍（UCD），美国约有800名患者接受积极治疗[38] - 尼曼匹克病C型（NPC）发病率估计为每100000 - 130000例活产中有1例，美国和欧洲约有1800名患者，美国约300名已确诊[42] - 血管型埃勒斯 - 当洛斯综合征（vEDS）发病率估计为1/50000 - 1/200000，美国约有7500名确诊患者[51] - vEDS患者中约25%在20岁前发生动脉破裂或夹层事件，到40岁时这一比例增至约90%，美国vEDS患者中位生存年龄为51岁[51] - 美国约有37000名发作性睡病患者，嗜睡是主要特征[60] - 美国有多达200000人受发作性睡病影响，主要特征为嗜睡和猝倒[62] 产品研发与上市情况 - 2023年第四季度公司开始从美国销售OLPRUVA中获得收入，公司向Relief Therapeutics支付10%净销售额加里程碑款项的特许权使用费[40] - arimoclomol新药申请（NDA）于2023年12月21日提交给FDA，PDUFA日期为2024年9月21日[41] - OLPRUVA于2024年1月29日在美国全面推出，公司组建内部团队并与第三方合作进行商业化[39] - 2022年7月Acer启动DiSCOVER 3期临床试验，计划招募150名vEDS患者，100人接受塞利洛尔治疗，50人接受安慰剂治疗[56] - BBEST临床试验数据显示，在COLA3A1+亚组中动脉事件风险降低76%[59] - 2022年11月，FDA授予SDX治疗发作性睡病的孤儿药资格[63] - 2022年12月，公司启动评估KP1077治疗发作性睡病疗效和安全性的2期临床试验，2024年3月结束，共招募48名成年患者[66][67] - 2021年3月2日，FDA批准AZSTARYS用于治疗6岁及以上患者的注意力缺陷多动障碍[73] - 2021年4月，公司与Commave签订AZSTARYS修正案，Commave支付1000万美元，Corium在SDX被DEA列入管制物质后也支付1000万美元，修正案将未来监管和销售里程碑付款总额提高至5.9亿美元[76] - 2023年上半年AZSTARYS年度净销售额超2500万美元，触发首笔500万美元里程碑付款；下半年超5000万美元，触发第二笔1000万美元里程碑付款[78] - 2022年12月FDA批准OLPRUVA在美国用于口服混悬液，约1/100000人患UCD，美国约800名患者接受积极治疗，2024年1月29日全面推出[94][95] - 2021年3月FDA批准AZSTARYS的NDA，7月在美国商业推出，12月大中华区商业化权被 sublicense[96] 专利相关情况 - 截至2023年12月31日，公司在美国拥有62项有效专利，国外有241项有效专利；美国有19项待审专利申请，国外有117项待审专利申请[83] - 阿瑞莫克莫尔相关专利预计2029年到期（不包括潜在调整或延期）[84] - OLPRUVA相关美国和欧洲等专利2036年到期，美国专利号11,517,547的专利2038年6月到期，中国专利ZL202122004991.9于2031年8月到期，从BCM获得的相关专利最晚2032年到期[85][86][87][88] - 西利洛尔若获批为NCE将获5年营销排他期，孤儿药资格提供7年排他期，可能额外获得6个月儿科排他期，相关美国专利2038年11月到期[92][93] 产品竞争情况 - OLPRUVA与RAVICTI、PHEBURANE等竞争，RAVICTI授权仿制药可能2025年7月进入市场[100] - 阿瑞莫克莫尔若获批，最直接竞争对手是ZAVESCA，还有其他候选药物在临床开发[101] - KP1077若获批将与XYWAV竞争，还可能面临其他治疗IH产品的竞争[103] - AZSTARYS与多种治疗ADHD的品牌和仿制药竞争[104] 公司运营相关风险 - 公司依靠合同制造商生产产品，当前无自有制造设施和丰富制造经验人员[106] - 产品销售很大程度依赖第三方支付方的覆盖和报销，决策因计划而异[109] 医保与报销政策 - 医保Part D计划中，患者在“甜甜圈洞”的自付比例从2010年的100%降至当前的25%，制药商自2019年1月1日起需提供70%的季度折扣[112] - 若产品可由医保或医疗补助报销，制造商需遵守多种健康监管要求和价格报告指标[113] - 第三方支付方对药品报销施加下行压力，预计趋势将持续[114] - 国际市场报销和支付系统差异大，欧盟部分国家要求进行卫生技术评估影响产品定价和报销[115] 药品监管流程 - 新药在美国合法上市前需经FDA的NDA流程批准，过程耗时长且成本高[117] - 产品候选药物在美国上市前需进行临床前研究并向FDA提交IND，IND在FDA收到30天后生效，除非被施加临床搁置[118][119] - 为获NDA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，可能存在重叠[121] - 提交新药申请（NDA）需向FDA支付高额申请用户费，某些情况下可申请减免[129] - FDA收到NDA申请后有60天时间审查其是否完整以决定是否受理，标准NME申请初始审查目标为受理后10个月，非NME标准申请为提交后10个月，优先审查NME申请为受理后6个月，非NME申请为收到后6个月[132] - 罕见病药物若患者群体少于20万或开发成本无法通过美国销售收回成本，可申请孤儿药认定，认定后公开治疗剂通用身份和潜在用途[145] - 获孤儿药认定产品若首个获批特定活性成分用于指定疾病，可获7年孤儿药排他权，排他权有特定例外情况[146] - 产品获批后，多数变更如新增适应症需FDA事先审查批准，且有年度人类处方药计划费用要求[139] - 制造工艺变更严格受监管，常需FDA事先批准或通知，需调查和纠正与cGMP和规格的偏差并报告[140] - 若产品获批后发现问题或未遵守监管要求，可能导致撤销营销批准、修改标签、开展上市后研究或实施限制等后果[141] - 公司营销和推广药品只能使用FDA批准的有关安全性、有效性、纯度和效力的声明，FDA限制公司关于药品非标签用途的沟通[142] - 处方药产品包括样品的分销受《处方药营销法》和州法律限制，《药品供应链安全法》对产品追踪有要求[143] - 未遵守FDA要求可能导致多种不利执法行动，包括行政或司法制裁、罚款、监禁等[144] - 新药上市申请分505(b)(1) NDA、505(b)(2) NDA和505(j) ANDA三种类型，ANDA为仿制药简略申请，一般无需临床前和临床数据[148] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品的专利，获批后专利会在橙皮书公布，可被竞争对手引用[149] - 申请ANDA或505(b)(2) NDA需向FDA证明专利情况，其中Paragraph IV认证可挑战专利，否则需等专利过期才能获批[150] - 提供Paragraph IV认证后需通知NDA持有者和专利所有者，对方45天内起诉会触发30个月暂缓审批[151] - FDA给予新药3年或5年监管独占期，新化学实体（NCE）有5年，其他符合条件产品有3年[153][154] 管制物质相关规定 - 公司产品及候选产品受DEA管制，按CSA分为I - V类，AZSTARYS为II类，SDX为IV类[155][156][157] - 涉及管制物质的设施需每年注册，特定交易需报告，DEA会检查安全措施并要求记录和报告[158][159] - DEA对I、II类管制物质有配额系统，公司及合同制造商需获年度配额，否则影响业务[161] 其他监管与法律影响 - 公司业务受美国多个监管和执法机构监管，需遵守众多医疗保健法律[163] - 联邦反回扣法、虚假索赔法和民事货币处罚法对公司业务活动有约束，违规将受审查和处罚[164][165][166] - 2010年3月通过的ACA改变了政府和私人保险公司的医疗融资方式，影响美国制药行业，使制造商需支付新的年度费用和税款，增加了最低医疗补助回扣等[172] - 2011年8月的《2011年预算控制法案》包括对医疗服务提供商的医疗保险付款总额削减，于2013年4月生效，将持续到2032年，2020年5月1日至2022年3月31日临时暂停[174] - 2012年《美国纳税人救济法案》于2013年1月签署成为法律，减少了对几类医疗服务提供商的医疗保险付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[174] - 2021年3月11日签署的《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限，此前回扣上限为药品平均制造商价格的100%[174] - 2022年8月16日签署的《2022年降低通胀法案》要求某些药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，从2023年起对超过通胀率的价格上涨征收回扣，从2025年起用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划[175] - 2021年12月13日通过的《2021/2282号HTA条例》于2022年1月生效，2025年1月起开始适用，旨在促进欧盟成员国在评估医疗技术方面的合作[177] - 欧盟《临床试验条例》于2014年4月通过，2022年1月31日起适用，引入集中化流程，多中心试验只需提交一份申请[185] - 欧盟《临床试验条例》有三年过渡期，2022年1月31日前或2022年1月31日至2023年1月31日提交申请且选择适用旧指令的临床试验，在2025年1月31日前仍受旧指令管辖[187] - 欧盟药品营销授权有效期初始为五年，之后可根据风险 - 效益平衡重新评估进行续签[190] - 欧盟新上市产品通常获得八年数据独占期和额外两年市场独占期，最长可延长至十一年[191] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司有69名员工，其中65名为全职员工[201]