产品研发与临床计划 - 公司计划2020年第一季度向FDA提交KP415的新药申请（NDA），2021年启动KP484的关键疗效试验[25,26,34,36] - 公司计划利用LAT技术开发可改善FDA批准药物属性的前药，有望获得物质组成专利保护并使用505(b)(2) NDA途径[24,26,31] - 公司临床开发候选药物KP415和KP484基于d - 甲基苯丙胺前药，用于治疗ADHD；临床前候选药物KP879基于d - 甲基苯丙胺前药，用于治疗SUD[19] 产品合作与许可协议 - 公司与KVK合作，2019年11月APADAZ在美国全国范围内上市销售[21,26] - 公司与Commave签订KP415许可协议，授予其全球独家许可开发、制造和商业化含SDX和d - MPH的产品候选药物[22,37] - 公司与Aquestive Therapeutics协议规定，Aquestive有权获得KP415、KP484或KP879等产品产生价值的10%作为特许权使用费，公司在2019年第三季度收到的前期许可费也按10%支付给Aquestive[44] - 公司与KVK的APADAZ许可协议中，KVK需支付估计340万美元的款项和费用报销，包括达到初始采用里程碑后10天内支付200万美元，还可能因达到指定销售里程碑额外支付最多5300万美元，双方按30% - 50%的比例分享季度净利润[51] - 公司与Shire 2012年资产购买协议中，Shire对KP415和KP484有优先购买权，2019年1月Shire被武田收购，武田在KP415许可协议中未行使该权利[43] - KP415许可协议和APADAZ许可协议均设立了联合指导委员会，分别监督产品开发和商业化进展[42][53] - 2018年10月，公司与KVK签订APADAZ许可协议，授予其在美国商业化APADAZ的独家许可[167] - 2019年9月，公司与Commave签订KP415许可协议，授予其在全球开发、制造和商业化KP415和KP484的独家许可[167] 合作协议财务条款 - Commave支付公司1000万美元的预付款，并同意支付高达6300万美元的里程碑付款[39] - Commave同意在达到特定美国销售里程碑时，总计支付高达4.2亿美元的额外款项[39] - Commave将按季度支付特许权使用费，美国境内净销售额的提成比例从高个位数到25%左右，美国境外为低至中个位数[39] - 公司可从APADAZ美国销售中获最高5300万美元里程碑付款及基于净利润的特许权使用费[64] 市场需求研究 - 研究表明，从醒来至上学的时间占儿童和青少年每日清醒时间的20%（2 - 3小时），凸显对能控制清晨症状的甲基苯丙胺产品的需求[29] 公司团队背景 - 公司高级管理团队曾参与VYVANSE的开发，该药物是用于ADHD的苯丙胺前药，并获得FDA营销批准[23] 专利情况 - 截至2019年12月31日，公司在美国获得31项有效专利，国外获得84项有效专利，美国有24项待审专利申请，国外有44项待审专利申请[58] - KP415的美国物质组成专利在使用所有适当的专利期限调整但不包括可能的期限延长后，将于2032年到期，若获得FDA新药申请批准，可能有5年美国市场独占权[46] - KP484的美国物质组成专利在使用所有适当的专利期限调整但不包括可能的期限延长后，将于2032年到期[48] - APADAZ的美国物质组成专利在使用所有适当的专利期限调整但不包括可能的期限延长后，将于2031年到期[56] - 2013年美国专利商标局授予苯氢可酮物质组成专利，不早于2030年到期[60] 产品特性 - 公司认为KP415口服后达最大血浆浓度时间约是目前市售速释型右哌甲酯的3倍，KP484在禁食条件下约是5 - 7倍[46][48] 产品获批与上市 - 2018年2月FDA批准APADAZ用于短期（不超过14天）急性疼痛管理，2019年11月APADAZ及其授权仿制药全国上市[49][54] - 2018年2月FDA批准APADAZ用于短期急性疼痛管理[63] - 2018年10月公司与KVK签订APADAZ许可协议[64] - 2019年11月APADAZ及其授权仿制药全国上市[64] - 2016年6月公司收到FDA关于APADAZ新药申请的完整回复信，2018年2月FDA批准了APADAZ的新药申请[179][183] - 2016年5月，FDA的麻醉和镇痛药品咨询委员会及药品安全和风险管理咨询委员会以16比4投票赞成批准APADAZ，但以18比2投票反对为APADAZ添加滥用威慑标签[183] - 公司于2006年开始运营，目前仅有一款产品APADAZ获FDA批准用于短期急性疼痛管理[175] 特许权使用费率 - 苯氢可酮供应协议中特许权使用费率从低销量的高十几%到高销量的中个位数%[74] 政策法规影响 - 近期立法使患者在“甜甜圈洞”覆盖范围的责任从2010年的100%降至目前的25%[82] - 自2019年1月1日起，制药商需提供70%的季度折扣[82] - 药品制造商参与联邦医保和医疗补助计划需遵守健康监管要求和价格报告指标，可能导致未来产品价格降低[83] - 第三方支付方对药品报销施加下行压力，美国管理式医疗趋势可能导致药品报销降低[84] - 《平价医疗法案》（ACA）自2010年通过后对美国制药行业产生重大影响，多项相关税收和费用有变化，且面临司法和立法挑战[144] - 《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保个人的“个人强制保险”税[144] - 2020年联邦支出方案自2020年1月1日起永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗设备税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[144] - 2011年《预算控制法案》触发政府项目自动削减，包括自2013年4月起每个财政年度医疗保险向供应商付款最高削减2%，该措施将持续到2029年[145] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医疗保险向几类医疗服务提供商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[145] - 美国对特种药品定价做法的立法和执法关注度增加，特朗普政府提出多项药品价格控制措施，CMS自2020年1月1日起允许医疗保险优势计划对B部分药品使用阶梯疗法[146] - 《反海外腐败法》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，在美国上市的公司需遵守会计规定[148] 公司人员情况 - 截至2019年12月31日，公司有22名全职员工[150] 公司资金与运营情况 - 基于当前运营计划，现有资源和预计收入预计足以支撑运营费用和资本投资需求至2021年第一季度；若收入未达预期，现有资源足以支撑至2020年第三季度[156] - 截至2019年12月31日，公司累计亏损2.457亿美元；2019年和2018年经营活动现金流量净额分别为-2370万美元和-5420万美元[162] - 2019年2月，公司与林肯公园资本基金有限责任公司签订购买协议，可出售至多1500万美元普通股；2020年2月终止该协议，此前出售3401271股，获得约540万美元毛收入[163] - 2020年2月，公司与林肯公园资本基金有限责任公司签订新购买协议，可在12个月内出售至多400万美元普通股[164] - 2019财年审计报告中，审计师对公司持续经营能力表示重大怀疑[158] - 2019财年，公司发现财务报告内部控制存在重大缺陷，涉及非日常交易控制无效[159] - 公司自成立以来一直处于经营亏损状态，预计未来几年仍将亏损，可能无法实现或维持盈利[162] - 截至2020年2月1日，公司在Deerfield信贷安排下有7520万美元未偿还借款，年利率为6.75%，所有未偿还本金和应计利息将于2021年3月31日到期支付[172] - 基于2020年2月28日非关联方持有的流通在外普通股的市值计算，公司能够根据S - 3表格注册声明出售的证券约为1090万美元，其中已提交招股说明书补充文件注册约400万美元用于销售，过去12个月已在S - 3表格先前发行中出售了总计570万美元的普通股[174] 研发费用与收益 - 2019年和2018年研发费用分别为1940万美元和4180万美元[66] - 2012年3月公司向Shire出售资产和知识产权获510万美元收益[79] 监管审批流程 - 药品临床开发、制造和营销受FDA等监管机构严格监管，测试和审批过程需大量时间、精力和资金[86][88] - 新药申请上市前需进行非临床实验室和动物测试、提交IND、获得IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA等步骤[89] - 人体临床试验通常分三个阶段，505(b)(2) NDA部分研究可省略或简化，获批后可能需进行4期研究[90][91][92] - 505(b)(2) NDA为新或改进配方或新用途药品提供替代监管途径，可依赖FDA先前对参考药品的安全性和有效性认定[96] - 申请NDA需向FDA列出涵盖产品的专利，获批后专利会在橙皮书公布，可能被竞争对手引用[100] - 申请ANDA或505(b)(2) NDA引用橙皮书药品需向FDA认证专利情况，若提出Paragraph IV认证可能引发专利侵权诉讼和30个月审批延迟[101][102] - FDA提供3年或5年的监管排他期，NCE可获5年排他期，排他期内FDA不接受含相同活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA申请[103] - 申请ANDA或505(b)(2) NDA可在NCE排他期到期前1年提交，前提是提交Paragraph IV认证，也可选择剔除受排他期保护的药品标签[103] - FDA收到NDA申请后有60天时间审查其是否完整以决定是否受理，标准NME的NDA初始审查目标为受理后10个月，非NME标准申请为提交后10个月，优先审查的NME的NDA为受理后6个月，非NME申请为提交后6个月[110] - FDA审查完成后会发出CRL或批准信，目标是在重新提交后2或6个月内审查90%的重新提交申请[111] - 产品获批后，大多数变更需FDA事先审查和批准，且有年度人类处方药计划费用要求[115] - 制造过程变更通常需FDA事先批准或通知，需调查和纠正与cGMP和规格的偏差[116] 监管违规后果 - 违反FDA要求可能导致多种制裁，包括拒绝批准申请、吊销许可证、召回产品等[120] REMS要求 - FDA有权要求REMS以确保药物安全使用，APADAZ目前需遵守REMS要求，KVK负责相关维护和费用[122][124] 受控物质监管 - 公司多数产品和候选产品获批后将作为“受控物质”受DEA监管，APADAZ为II类受控物质[126][127] - II类受控物质的进口、制造、销售等受高度监管，处方需医生签字且一般不可 refill[127] - III、IV、V类受控物质也需注册、记录和报告，III类药物处方授权后6个月内最多 refill 5次[128] - 制造、分销等受控物质的设施需每年注册，I、II类和III类麻醉物质的交易需报告[129] - 美国药品执法局（DEA）对受控物质设施进行定期检查，不合规可能对公司业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[130] - DEA对I类或II类受控物质实行配额制度，公司及其合同制造商需获得年度配额才能生产或采购相关物质，配额不足可能影响临床试验或产品推出[131] 公司整体监管情况 - 公司业务活动受美国众多监管和执法机构监管，需遵守众多医疗保健法律，违反可能导致重大处罚[133][142] 公司业务风险 - 公司研发专注于开发专有前药，使用LAT技术构建前药管线，但可能无法将候选产品开发成具有商业意义改进的前药[179] - 公司在获得监管批准方面经验有限，依赖顾问和第三方合同研究组织协助，且无法保证监管机构认同临床试验结果[183] - 即使获得监管批准，后续安全、疗效、质量等问题可能导致产品批准被暂停或撤销[182] - 公司大量债务可能限制用于业务投资的现金流，债务及其他财务义务可能产生重大不利后果[172][173] - 公司可能无法根据S - 3表格注册声明发行证券，这可能对公司流动性产生不利影响[174] - 公司仅一款产品APADAZ完成开发并获FDA批准，其他产品处于临床或临床前开发阶段，目前无商业收入[186] - 若产品商业化不成功或延迟，公司业务将受损，产品成功取决于完成临床研究、获监管批准等多因素[186][189] - 公司多数产品候选药物拟通过505(b)(2) NDA途径获FDA批准，若无法使用该途径，获批时间和成本将大幅增加[191][192] - FDA收到NDA后60天内进行提交审查，若拒绝提交，公司需解决缺陷，可能大幅延迟审查过程[197][199] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物失败风险高，后期临床试验结果可能与早期不一致[201] - 2016年6月FDA就APADAZ NDA发出CRL，2018年2月FDA批准APADAZ用于短期急性疼痛管理，但最终标签显示临床项目未证明其有防滥用性[201] - 监管批准过程昂贵、耗时久且不确定，获批政策等变化可能导致申请延迟、拒绝或撤回批准[185] - 若产品候选药物未获监管营销批准，将无法商业化，公司创收能力将受损[185] - 即使产品候选药物获505(b)(2)批准，也可能有使用限制、标签要求和上市后研究等条件[195] - 若FDA对505(b)(2)的解释被成功挑战，可能改变相关政策和做法，影响公司NDA获批[194] - 公司产品候选药物临床试验可能面临多种问题，如监管机构不授权、试验结果不佳、受试者招募慢等[202] - 若产品候选药物临床试验需额外测试、未成功完成或结果不佳，公司可能延迟或无法获得营销批准等[203][204] - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本和延迟[205] - 公司按505(b)(2) NDA途径申请产品候选药物批准，可能面临专利侵权诉讼，导致FDA批准延迟[206] - 公司开发基于前药的产品以获取罕见儿科疾病优先审评凭证的努力可能不成功[207][208] - APADAZ受强制性REMS计划约束，未来开发的阿片类产品候选药物获批后可能也受此要求影响，增加成本和负担[209][210] - 公司产品