公司业务定位与产品开发 - 公司是临床阶段免疫肿瘤公司，开发通用型T细胞疗法治疗癌症[11] - 公司正在开发针对血液系统恶性肿瘤其他抗原的同种异体T细胞产品候选物，如针对CD70的ALLO - 316和针对FLT3的ALLO - 819用于治疗急性髓系白血病[27] - 公司正在开发用于治疗血液癌症和实体瘤的同种异体CAR T细胞候选产品，以及用于淋巴细胞清除方案的抗CD52单克隆抗体ALLO - 647[66][70] 行业数据与市场情况 - 2017年两款自体抗CD19 CAR - T细胞疗法获批，注册试验中最多31%患者未接受治疗[12] - 2020年美国预计约有6150例ALL新病例和1520例死亡病例，约80%的ALL病例为B细胞ALL[75] - 过去四十年发达国家小儿ALL治愈率超过80%，异基因干细胞移植（allo - SCT）仅约三分之一患者可用，且约20 - 30%患者有治疗相关死亡风险[77] - 2020年美国预计有77,240例新的非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例和19,940例死亡，B细胞亚型占2016年所有新病例的90%以上[94] - R - CHOP化疗组合仍是新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案，55 - 60%的患者可实现五年生存，约30%的DLBCL患者需要二线治疗[96] - 2020年美国预计有32,270例新的多发性骨髓瘤病例和12,830例死亡，65岁及以上患者诊断数是65岁以下的14倍[104] - 美国2020年预计诊断约73,750例肾细胞癌新病例，约14,830人死亡；晚期患者接受靶向治疗的中位生存期为28 - 29个月[110] - 美国2020年预计有19,940例急性髓系白血病新诊断病例，11,180人死亡[111] - 美国2020年预计诊断约228,820例肺癌新病例，小细胞肺癌约占10 - 15%；小细胞肺癌患者五年生存率低于7%；接受PD - L1和铂类化疗的患者中位总生存期约13个月[112] 公司生产计划 - 公司预计2021年在加州纽瓦克的细胞疗法制造工厂开始生产[16] - 2019年2月公司租赁约118,000平方英尺场地用于建设细胞治疗制造设施，预计2020年下半年完成大部分建设，2021年开始cGMP生产[28] - 2019年2月公司租赁约118,000平方英尺场地建设制造设施，预计2020年下半年完成大部分建设，2021年启动cGMP制造运营[124] 临床试验进展与计划 - 截至2018年10月23日，UCART19临床试验中67%（14/21）患者达到完全缓解或不完全血液学恢复的完全缓解[18] - 接受氟达拉滨、环磷酰胺和抗CD52单克隆抗体淋巴清除方案的患者中，82%（14/17）达到完全缓解或不完全血液学恢复的完全缓解[18] - 公司预计2020年第二季度报告ALLO - 501试验的初始数据[19] - 公司计划2020年第二季度启动ALLO - 501A的1/2期临床试验[20] - 公司预计2020年第四季度报告ALLO - 715试验的初始数据[21] - 公司计划2020年下半年与SpringWorks开展ALLO - 715联合试验[21] - 公司计划在2020年第二季度公布R/R NHL的ALPHA试验初始数据，并推进ALLO - 501A的临床开发[26] - 公司计划在2020年第四季度公布ALL - 715治疗R/R多发性骨髓瘤的1期临床试验初始数据[27] - 公司计划在2020年下半年启动ALL - 715与SpringWorks的nirogacestat联合治疗R/R多发性骨髓瘤的试验[27] - UCART19正在CALM和PALL两项1期临床试验中研究，CALM针对成人R/R ALL，PALL针对儿科R/R ALL[78] - 2018年12月公布CALM和PALL临床试验21例患者的中期结果，CALM试验中6例患者在第一剂量水平接受6×10⁶个总细胞治疗，6例在第二剂量水平接受8×10⁷个总细胞治疗，2例在第三剂量水平接受1.8 - 2.4×10⁸个总细胞治疗；PALL试验中7例患者接受相当于1.1 - 2.3×10⁶个细胞/千克的剂量治疗[80] - 截至2018年10月23日数据截止，总结了与UCART19输注及淋巴细胞清除方案相关的不良事件分级情况[82] - 截至2018年10月，67%（14/21）的患者达到CR/CRi，82%（14/17）接受FCA方案的患者达到CR/CRi，4例接受FC方案的患者无UCART19细胞扩增和响应，71%（10/14）的患者达到MRD - CR[86] - 21例可评估患者中，13例死亡与UCART19无关，归因于疾病进展或异基因干细胞移植相关并发症；CALM研究中有2例治疗相关死亡，数据截止后又有1例患者死于治疗相关多器官功能障碍综合征[84][85] - 最常见的UCART19相关不良事件是CRS，19例患者报告，3例出现3级或4级CRS；7例患者出现1级神经毒性事件，1例出现2级神经毒性事件[83] - 公司认为抗CD52抗体对异基因CAR T细胞扩增和平台成功很重要，PALL和CALM试验后续将在淋巴细胞清除方案中使用抗CD52单克隆抗体[87] - ALLO - 501和ALLO - 501A是靶向CD19的异基因CAR T细胞候选产品，ALLO - 501A去除了RQR8，两者体外表现出相似特征和杀伤活性[91][92] - ALPHA试验已完成三个细胞剂量递增队列的入组，预计2020年第二季度报告初始数据；计划2020年第二季度启动ALPHA2试验，预计在试验1期给约10名患者用药[98][99] - UNIVERSAL试验是评估ALLO - 715在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中安全性和耐受性的1期试验，计划三个初始剂量队列从40×10⁶到320×10⁶个总细胞，剂量寻找阶段预计入组最多24名患者[107] - 预计2020年第四季度公布试验初始数据，计划2020年下半年启动与SpringWorks的联合试验[108] - 公司目标2020年底提交ALLO - 316的IND申请[110] - 公司正在推进ALLO - 819的IND启用数据集[111] - 公司目标2021年提交首个TurboCAR产品ALLO - 605的IND申请[114] 公司合作与资产收购 - 2018年4月公司从辉瑞收购某些资产，包括战略许可和合作协议等[23] - 公司与Servier合作开发UCART19，用于治疗复发/难治性（R/R）CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），Servier负责临床试验和生产[71] - 2019年11月公司与Notch达成合作许可协议，2019年底开始研究合作[115] - 公司拥有与Pfizer、Cellectis、Servier和Notch的多项战略协议[126] 公司团队情况 - 公司首席技术官Alison Moore曾领导约80种多模式资产的制造开发、部署和监督[24] - 公司总裁兼首席执行官Dr. Chang曾在Kite和安进担任高级领导职务，与Dr. Belldegrun共同领导Yescarta的开发和审批[24] - 2019年9月Rafael Amado加入公司担任研发执行副总裁兼首席医疗官，有超15年生物技术和制药行业经验[24] 技术相关 - 公司利用Cellectis的电穿孔和TALEN技术对T细胞进行基因编辑，可降低移植物抗宿主病（GvHD）风险并增强T细胞功能[54][55] - 公司认为TALEN技术具有精确性、特异性和选择性以及高效性等优点，有助于提高制造产量[56][57][58] 竞争情况 - 公司产品面临来自生物制药公司、研究机构等的竞争，潜在细胞疗法竞争对手包括Atara Biotherapeutics等[134][136] - 自体T细胞疗法的竞争对手有Adaptimmune Therapeutics PLC等多家公司[137] - 非细胞免疫肿瘤平台的竞争对手有Amgen Inc.等公司，分别在追求双特异性抗体和抗体药物偶联物[138] 产品上市与法规要求 - 公司产品被视为经过较大程度处理，需进行临床试验并提交生物制品许可申请（BLA）才能上市[142] - 美国食品药品监督管理局（FDA）要求提交研究性新药申请（IND），30天后自动生效，除非FDA提出担忧或问题并暂停试验[145] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，分别为安全性测试、初步疗效评估和扩大人群评估[148] - 获批后可能进行4期临床试验，用于长期安全随访，各阶段需向FDA提交进展和安全报告[149] - 完成临床试验后需获得FDA的BLA批准才能商业销售，BLA提交需包含多项信息[151] - 根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），每个BLA需附带高额用户费用，FDA每年调整费用，特定情况下可减免[152] - FDA在收到申请60或74天内审查BLA是否完整，接受申请后进行深入审查，可能参考咨询委员会建议[153] - 若FDA认为有必要，BLA申请人必须提交风险评估和缓解策略（REMS），否则不予批准[153] - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者的药物，获孤儿药认定的产品首次获批后有7年排他期[159,160] - 创新生物制品获初始营销批准后12年内，FDA不得批准生物类似药申请，若开展儿科临床研究可延长至12.5年[171] - 依据Hatch - Waxman法案，获批产品的一项专利可申请最长5年的专利期限延长，但总期限自产品批准日起不超14年[172] - 自愿完成FDA“书面请求”的儿科试验，可获6个月的儿科独占期，在其他独占期或专利期限结束后生效[173] - 快速通道产品若满足条件，FDA可在完整申请提交前滚动审查BLA部分内容[162] - 产品有潜力提供安全有效疗法且无满意替代疗法，或相比市售产品有显著改善，可获优先审查[163] - 治疗严重或危及生命疾病的产品，若对替代终点或临床终点有合理预测临床获益的效果，可获加速批准[163] - 符合特定标准的药物获RMAT认定，可享更多与FDA交流、滚动审查、优先审查等福利[164] - 产品有初步临床证据显示相比现有疗法有实质性改善，可获突破性疗法认定，享有快速通道认定的福利[165] 公司法规遵守与风险 - 公司业务活动可能需遵守美国联邦、州和地方当局的多项法规，如反欺诈和滥用条款、虚假索赔法等[174] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》将联邦反回扣法的意图标准修改为更严格标准，若报酬“一个目的”是诱导转诊则违反该法，且违反反回扣法的索赔构成联邦民事虚假索赔法的虚假或欺诈性索赔[176][177] - 2011年起，《平价医疗法案》对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体按市场份额征收年度不可扣除费用[190] - 自2010年1月1日起，《平价医疗法案》将制造商在医疗补助药品回扣计划下的法定最低回扣提高，大多数品牌药为平均制造商价格的23.1%，仿制药为13%，创新药总回扣上限为平均制造商价格的100%[190] - 《平价医疗法案》创建新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商需为符合条件受益人在覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的即时折扣[190] - 《平价医疗法案》扩大医疗补助计划资格标准，允许各州为额外个人提供覆盖，新增收入在联邦贫困水平133%及以下个人的强制资格类别[190] - 2017年12月，国会废除《平价医疗法案》中个人未维持医保的税收罚款；2020年联邦支出方案自2020年1月1日起永久取消“凯迪拉克”税和医疗设备税，2021年1月1日起取消健康保险公司税[191] - 2018年《两党预算法案》自2019年1月1日起修改《平价医疗法案》，关闭大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[192] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年4月1日起至2029年，医疗保险向供应商付款每年最多削减2%[194] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减医疗保险向多种供应商付款，将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[194] - 公司运营若违反联邦和州医疗保健法律或其他政府法规，可能面临民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款等多种不利后果[185] - 美国2020财年总统预算提案包含进一步药品价格控制措施，如允许医保D部分计划协商B部分某些药品价格等[195] - 2019年5月CMS发布最终规则，允许医保优势计划从2020年1月1日起对B部分药品使用阶梯疗法[195] - 医疗改革会对公司获批产品的覆盖范围和价格造成下行压力，影响公司业务和财务状况[196] - 《反海外腐败法》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，上市公司需遵守会计规定[197] - 美国州和联邦有关环保和有害物质的法律影响公司业务，公司认为目前合规且不会有重大不利影响[198] - 公司在其他司法管辖区开展临床试验和产品销售需获得当地监管部门批准[199] - 在欧盟获得研究性药物或生物制品监管批准需提交MAA，与美国BLA申请类似但有国别文件要求差异[201] - 其他非欧盟国家开展临床试验等要求因国家而异，都需符合GCP等[202] - 若公司或潜在合作伙伴未遵守外国监管要求，可能面临罚款、撤销批准等处罚[203] - 公司可能受欧盟《通用数据保护条例》约束，该条例对个人数据处理有严格要求[204] 公司专利情况 - 公司专利组合涵盖UCART19、ALLO - 501、ALLO - 501A和ALLO - 715等产品；多数国家专利期限为自首次非临时申请提交日起20年，美国FDA批准药物的专利可延长最多5年[131][132][133]