市场规模与患者数量 - 美国葡萄膜炎患者约35万，全球超100万，约三分之一患者会出现葡萄膜炎黄斑水肿，美国葡萄膜炎市场预计到2024年接近5.5亿美元，全球超10亿美元[20] - 美国糖尿病视网膜病变患者约830万，糖尿病黄斑水肿患者110万[23] 药物申请与商业化计划 - 2018年12月公司向FDA提交XIPERE治疗葡萄膜炎黄斑水肿的新药申请，2019年2月获受理，PDUFA目标日期为2019年10月19日，若获批将于2020年第一季度在美国商业化[21] - 美国约有1900名葡萄膜炎和视网膜专家，公司计划用小型销售团队触达这些专家，并辅以报销支持团队、患者支持服务和支付方团队进行产品商业化[81] 临床试验结果 - PEACHTREE试验中，每12周接受一次XIPERE治疗的患者中47%在第24周时最佳矫正视力至少提高15个字母，而接受假手术的患者为16%，p值小于0.001[22] - 2018年5月完成的TYBEE试验中，各治疗组患者最佳矫正视力均有显著改善，联合治疗组患者的治疗就诊次数约为对照组的一半[24] - SAPPHIRE试验中，联合治疗组和对照组约50%的患者在初始治疗后8周最佳矫正视力至少提高15个字母，未达到主要终点，公司停止相关试验和开发[25][27] - PEACHTREE试验在63个研究点开展，招募160名非感染性葡萄膜炎黄斑水肿患者，96人接受4.0mg剂量的XIPERE治疗，64人接受假注射程序[37] - 公司认为PEACHTREE试验将是支持XIPERE治疗该适应症新药申请获批的唯一关键临床试验[36] - PEACHTREE试验中，接受XIPERE治疗的患者24周时BCVA至少提高15个ETDRS字母的比例为47%（45/96），而假手术组为16%（10/64），p值小于0.001[39] - 治疗组BCVA从基线的平均改善在各月评估中均优于假手术组，治疗组第4周增加9.6个字母，第24周增加13.8个字母；假手术组第4周增加1.3个字母，第24周增加3.0个字母，各4周评估点p值均小于0.001[42] - 试验开始时2%的患者视力至少20/40，治疗组24周时52%的患者能读70个或更多ETDRS字母，对照组为22%[45] - 治疗组24周时中央子野厚度较基线平均减少152.6微米，假手术组减少17.9微米，p值小于0.001[49] - 治疗组眼内炎症三项指标的缓解率分别为：玻璃体混浊68%、前房细胞72%、前房闪辉74%，对照组分别为23%、17%、20%；基线玻璃体混浊评分为2+的患者，治疗组缓解率为41%，对照组为0%[52] - 约85%的治疗组患者24周内未接受救援治疗，对照组约为28%[56] - 治疗组约11.5%的患者出现皮质类固醇相关眼压升高不良事件，对照组为15.6%；对照组72%的患者接受救援药物，其中38人接受局部皮质类固醇治疗，10人（26.3%）出现眼压升高不良事件[58] - MAGNOLIA试验中，50%的XIPERE治疗受试者在第二次注射后36周内BCVA平均改善12.1个字母，无需额外治疗[60] - TYBEE试验中，联合治疗组93%的患者6个月时多余中央子野厚度减少超过50%，对照组为73%；联合治疗组8.3%的患者出现眼压升高不良事件，对照组为2.9%；联合治疗组5.6%的患者出现白内障不良事件，对照组为2.9%[65] - TANZANITE试验中，治疗组患者额外使用Eylea治疗的次数比对照组少60%，p = 0.013；治疗组第1、2、3个月BCVA平均改善分别为16、20、19个字母，对照组为11、12、11个字母[68] - 公司开展460名患者的SAPPHIRE试验评估XIPERE与玻璃体内注射Eylea联合治疗RVO的疗效和安全性，2018年11月宣布未达到主要终点，约50%联合治疗组和对照组患者初始治疗8周后BCVA至少改善15个字母，随后停止SAPPHIRE和TOPAZ试验及XIPERE联合抗VEGF药物治疗RVO的临床开发[69] 专利与商标情况 - 公司的药物候选产品、SCS微注射器和给药方法受16项美国已授权专利保护，包括1项外观设计专利，专利有效期至2027 - 2035年[30] - 公司在美国还有14项待决专利申请，国外有29项已授权专利、4项已获批专利，4项待决国际PCT申请和33项在主要国际市场待决的专利申请，待决专利申请预计2027 - 2037年到期[30] - 公司的专利资产包括16项已授权美国专利、14项美国待审专利申请、29项已授权外国专利、4项已获批外国专利、4项待审国际PCT申请和33项主要国际市场待审专利申请，涉及SCS递送技术、药物配方和递送装置等[91] - 公司商标组合包括澳大利亚、韩国、俄罗斯和新加坡各2个注册商标，巴西4个注册商标和3个待申请，加拿大2个注册商标和3个待申请，中国5个注册商标，欧盟4个注册商标，印度和新西兰各1个注册商标和1个待申请，以色列和日本各2个注册商标，墨西哥6个注册商标和1个待申请，南非5个待申请，美国4个注册商标和3个待申请[102][104] - 美国专利期限一般为自适用国家非临时专利申请最早主张申请日起20年，特定情况下可通过专利期限调整延长，也可能因终端弃权而缩短，《药品价格竞争与专利期限恢复法案》允许美国专利到期后最多延长5年[92][94] 技术与产品特点 - 公司的SCS Microinjector配备两个长度小于1.2毫米的30号空心微针，用于脉络膜上腔注射药物[75] - 目前玻璃体内注射通常使用约5毫米长的针头，是公司微针长度的4倍[79] - 公司认为脉络膜上腔注射药物可提高药物在目标视网膜和脉络膜的浓度，具有疗效增强、安全性提高、作用持久等优势[70] - 公司在临床前研究中观察到SCS注射可递送病毒和非病毒基因疗法，并致力于开发相关疗法[73] 合作与协议 - 公司与Gerresheimer Regensburg GmbH签订供应协议，初始期限为5年，之后每3年自动续约，除非一方提前1年通知不续约[80] - 公司依靠第三方制造商生产药物候选产品和SCS Microinjector，预计获批后仍使用第三方进行商业生产[80] - 公司与Emory和GTRC的许可协议，初始预付30,000美元，首例人体临床试验给药时支付35,000美元里程碑款项，特定商业化事件发生时需支付75,000美元里程碑款项，2018年7月1日支付75,000美元延长商业化里程碑期限，每年支付25,000美元许可维护费直至产品首次商业销售，商业化后最低年度特许权使用费从每年15,000美元起，第六个日历年及以后最高达每年100,000美元[99] 监管法规 - 公司产品候选药物IND申请提交后，若FDA无异议将在30天后自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验，FDA或IRB在30天后也可能因重大健康风险发起临床搁置[109] - 公司产品候选药物NDA提交后若被受理，非新分子实体药物FDA通常在提交后10个月完成审查，获优先审查则为6个月，审查过程可能因FDA要求补充信息而延长[117] - 公司产品候选药物临床前研究需进行实验室评估和动物研究，结果等信息作为IND一部分提交FDA，IND生效后才能开展临床试验[109] - 公司产品候选药物临床试验通常分三个阶段，可能重叠，获批后可能开展4期临床试验，未及时开展可能导致执法行动或撤销批准[112][115] - 公司产品候选药物NDA申请需缴纳高额用户费用，FDA有很大审批裁量权，可能拒绝受理或要求补充研究[116] - 获批药物在美国受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等，产品变更大多需FDA事先审查批准，还有年度计划用户费用和补充申请费用[118] - FDA批准NDA可能附带多项获批后要求，如上市后测试、REMS等，不遵守监管要求可能导致多种后果，包括产品撤市、罚款等[120][122] - 公司若违规推广药品的未批准用途，可能面临重大责任[123] - 公司可按FDCA第505(b)(2)条提交新药申请，满足条件或可免做部分临床前研究或临床试验[124] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品的专利，获批后专利会公布在橙皮书中[125][126] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA需对橙皮书中的专利进行认证，若有第IV段认证，相关方45天内起诉，FDA在30个月内不批准申请[126] - 药品获批特定条件或产品变更，可能获得3年非专利市场独占期；新化学实体可能有5年独占期[129] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获批首个适应症可获7年独占期[130][131] - 公司不计划为XIPERE在美国治疗葡萄膜炎申请孤儿药认定，但未来可能为其他产品申请[132] - 产品在国外上市需符合当地法规，审批时间可能长于美国，且各国审批相互独立[134] - 联邦反回扣法、虚假索赔法等限制公司商业行为，违反可能面临诉讼[136][138] - HIPAA及其修正案保护健康信息隐私和安全，违规可能面临联邦和州的处罚[144] - GDPR自2018年5月25日生效，严重违规可处最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款[145] - CCPA将于2020年1月1日生效，将要求相关公司向加州消费者提供新披露、新的选择退出某些个人信息销售的方式，并允许因数据泄露提起新诉讼[145] - 2013年2月8日，CMS发布实施《医师支付阳光法案》的最终规则，对特定药品、设备等制造商规定年度报告要求[146] - 2017 - 2019年，MACRA规定Medicare医师费用表支付率每年提高0.5%，2020 - 2025年无年度更新，2019年起实施质量支付计划[152] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税基分担责任付款[157] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与Medicare D部分的制药商的销售点折扣从50%提高到70%，并填补多数Medicare药品计划的覆盖缺口[157] - 2013年4月1日起，《预算控制法案》触发对多个政府项目的自动削减，包括Medicare向供应商的付款每年削减2%，该措施将持续到2027年[158] - 2013年1月2日，《美国纳税人救济法案》降低了Medicare向多家供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[158] - 2019年1月1日起，CMS允许Medicare Advantage Plans对B部分药物使用阶梯疗法[161] - 2018年10月，CMS提议新规则，要求通过Medicare或Medicaid支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告包含批发采购成本或标价[161] 财务状况与经营风险 - 截至2018年12月31日，公司有50名全职员工，均位于美国[164] - 公司在2016 - 2018年分别产生净亏损2590万美元、5900万美元和8280万美元[171] - 公司预计未来几年将继续产生重大费用和运营亏损，且可能无法实现或维持盈利[171][172] - 公司现有现金、现金等价物和短期投资预计可支持运营费用和资本支出至2020年第一季度，但未来仍需大量额外资金[178] - 截至2018年12月31日，公司从硅谷银行和MidCap借款总计1000万美元，可在2019年3月31日前再提取500万美元[187] - 公司研究和开发专注于通过脉络膜上腔注射治疗眼部疾病的候选产品，但该方法是新方法，可能无法获得市场认可[189] - 公司尚未完成任何药物的开发并获得营销批准，目前处于大多数相关活动的初步阶段[172][173] - 公司运营历史较短，难以评估业务成功和未来可行性，财务状况和经营成果预计将大幅波动[182][186] - 公司可能无法产生足够现金偿还债务，若现金流不足可能需采取多种措施偿债[187][188] - 若公司通过股权或债务融资筹集额外资金，可能导致股东股权稀释、限制运营或放弃技术或候选产品权利[180][181] - 公司所有候选产品均处于临床或临床前开发阶段，目前无产品销售收入[194][195] - 候选产品成功开发和商业化取决于多项因素，若未及时达成，业务将受重大损害[195][196] - 临床试验数据可能随患者数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据的不利差异可能影响获批前景[197] - 2018年11月5日，公司宣布XIPERE与抗VEGF疗法联合治疗RVO的3期临床试验未达主要终点，停止相关试验和开发[200] - 若需额外临床试验或测试、试验结果不佳或有安全问题，公司可能面临获批延迟、无法获批等情况[202] - 临床试验延迟或困难会增加药物开发成本，缩短独家商业化时间，影响产品商业化能力[203] - 患者招募延迟或困难会导致获批延迟或无法获批，增加开发成本，可能需放弃临床试验[204][205] - 若候选产品出现严重不良或不可接受的副作用，公司可能需放弃或限制其开发[206] - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更有商业潜力的产品或机会[208] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳或协议终止，会延迟药物开发活动[209] - 第三方若未履行合同义务、未按时完成或未按规定开展临床试验，公司产品候选药物可能无法获批上市或延迟获批[211] - 临床试验主要研究人员与公司的关系及相关补偿若引发利益冲突，可能导致FDA质疑数据完整性，使公司新药申请延迟或被拒[212] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验产品供应，分销商表现不佳或违规可能延迟产品开发、获批或商业化，造成额外损失并减少潜在收入[213]