产品上市与获批情况 - 公司首款商业产品HEPLISAV - B于2018年1月开始商业发货，3月其预填充注射器剂型获监管批准[16] - 公司HEPLISAV - B在2017年11月获FDA批准，2018年预填充注射器剂型获FDA批准，预计该剂型将是未来唯一剂型[158][169] - 公司于2014年撤回HEPLISAV - B在欧洲的上市许可申请，可能无法在合理时间内或根本无法获得欧洲监管批准[167] 市场需求与销售目标 - 全球约2.57亿人感染乙肝，美国至少85万人感染，每年新增约2.1万例感染[26] - 美国成人乙肝疫苗年总销售额约3亿美元，公司目标是覆盖约25%的疫苗销售点，这些销售点占美国乙肝疫苗销售额约75%[32] 产品临床试验数据 - HEPLISAV - B的三期试验中，最大规模试验HBV - 23有6665名参与者，其保护率达95%，高于Engerix - B的81%[29] - 三项临床试验中，HEPLISAV - B最常见局部反应注射部位疼痛发生率为23% - 39%，最常见全身反应疲劳发生率为11% - 17%、头痛发生率为8% - 17%[29] - 2018年10月，在未接受过抗PD - 1/L1治疗的晚期黑色素瘤患者中，≤2mg剂量SD - 101联合治疗的总缓解率（ORR）为70%（47名患者中33人），8mg剂量的ORR为48%（40名患者中19人）[44][46] - 2018年10月，在对抗PD - 1/PD - L1治疗耐药/难治的晚期黑色素瘤患者中，8mg剂量SD - 101联合治疗的ORR为21%（29名患者中6人）[47] - 2018年10月，在头颈鳞状细胞癌患者中，8mg剂量SD - 101联合治疗的ORR为27%（22名患者中6人）[49] 销售团队情况 - 公司有一支约60人的现场销售团队分布在10个地区，计划在2019年第二季度将独立承包商销售团队转为公司员工[32] - 公司预计在2019年第二季度将合同外勤销售团队转为全职员工[124] 产品候选管线情况 - 公司产品候选管线中，1018佐剂用于百日咳处于临床前阶段[35] - 公司免疫肿瘤产品SD - 101与派姆单抗联合用于多种癌症处于2期临床研究，吸入性DV281与纳武利尤单抗联合用于非小细胞肺癌处于1期临床研究[35] 免疫肿瘤临床开发策略 - 公司免疫肿瘤临床开发策略基于肿瘤局部免疫激活更有效和开发具有协同作用的联合疗法两个原则[39][40] 临床试验开展时间 - 2015年公司开始SD - 101与KEYTRUDA联合治疗转移性黑色素瘤的试验，并将试验扩展到头颈鳞状细胞癌[41] - 2017年10月，吸入式DV281与抗PD - 1疗法联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验开始[53] 产品研究结果 - 2018年11月，AZD1419的2a期研究初始结果显示未达到主要终点，但治疗安全且耐受，证实激活了TLR9通路[56] 知识产权情况 - 截至2018年12月31日，公司知识产权组合包括超30项已授权美国专利、超235项已授权外国专利和超55项待决美国和外国专利申请[59] - 公司有两项与HEPLISAV - B特定用途相关的专利将于2032年到期，SD - 101相关专利将于2023年到期，预计SD - 101有长达5年的专利期限延长资格[60] - 公司专利有效期从2018年到2038年不等，实际专利保护因产品、国家和多种因素而异[62][64] - 公司竞争对手Merck是多项涵盖HEPLISAV - B成分HBsAg的广泛专利的独家被许可人，公司于2018年获得这些专利的非独家许可[66] 产品竞争情况 - HEPLISAV - B与GSK的Engerix - B、Merck的Recombivax - HB及GSK的Twinrix等乙肝疫苗直接竞争[71][72] - 公司癌症免疫疗法SD - 101若获批上市，将与化疗剂、免疫肿瘤剂等多种疗法竞争，众多知名药企正在开发相关产品[73] - 公司在开发TLR激动剂等方面与Aduro Biotech等公司直接竞争[74] - 公司产品面临来自制药、生物技术公司等的竞争，对手可能开发更优产品，影响公司产品收入[177][178] 监管法规要求 - 美国FDA要求生物制药上市前需提交IND且每年更新，IND在FDA收到30天后自动生效，除非有问题[77][81] - 临床研究通常分四个阶段，包括测试安全性的1期、探索疗效的2期、大规模验证的3期和获批后评估的4期[82] - FDA收到NDA或BLA申请后，目标是在10个月内完成审查，若涉及未满足医疗需求的严重或危及生命的适应症则为8个月[85] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、年度产品质量审查等，违规可能面临多种处罚[86] - FDA严格监管药品获批后的营销和推广，产品修改可能需提交新申请或补充申请[87] - 美国联邦和州有反回扣等医疗欺诈和滥用法律，公司若违规可能面临多种处罚[92] - 公司产品在国外上市需获得当地监管机构的营销授权，各国要求差异大[91] - 联邦反回扣法禁止为诱导联邦医保项目业务转诊等支付报酬，违反可能被认定虚假索赔，许多州也有类似法律，公司业务活动可能受挑战[93] - 联邦刑事和民事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，营销行为如标签外推广等可能违反该法，各州也有类似法规[94] - 制药商需留意其他欺诈和滥用法律，如HIPAA禁止欺诈医保福利项目，还有消费者保护和不公平竞争法[97] - 公司可能受HIPAA及其修正案HITECH限制，需遵守国际个人数据保护法，如欧盟GDPR [98] - 联邦和州“阳光”法要求制药商报告定价和营销信息，未遵守可能受罚[99] - 美国 Medicaid 项目覆盖产品有政府价格报告和回扣要求，价格涨幅高时 Medicaid 回扣可达药品平均制造商价格的 100%，340B 价格可为 1 美分[100][102] 政策影响 - ACA对制造或进口品牌处方药公司征收年费，还有扩大医保覆盖等规定，可能影响公司业务[108] - 2019年1月1日起，医保法案中基于税收的个人强制责任支付条款被废除，参与医保D部分的制药商销售点折扣从50%提高到70%[109] - 2018年1月22日，特朗普签署决议延迟医保法案规定的部分费用实施，包括“凯迪拉克”税、医保供应商年费和医疗器械消费税[109] - 2011年预算控制法案导致自2013年起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该规定将持续到2027年[110] - 2012年美国纳税人救济法案减少了医保向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长到5年[110] - 《患者保护与平价医疗法案》（PPACA）规定，自2019年1月1日起，参与 Medicare Part D 的制药商需将销售点折扣从50%提高到70%[190] - 《2011年预算控制法案》使 Medicare 向供应商的付款自2013年起每年最多削减2%，该规定将持续到2027年[191] - 《2012年美国纳税人救济法案》减少了 Medicare 向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[191] - 《2017年减税与就业法案》将公司所得税税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，限制利息费用扣除为调整后收益的30%，净营业亏损扣除限制为当年应纳税所得额的80%[197] 员工情况 - 截至2018年12月31日，公司有249名全职员工，其中169人在加州伯克利总部，80人在德国杜塞尔多夫办公室和制造工厂[118] 产品接种建议与报销情况 - 疾控中心和免疫实践咨询委员会建议糖尿病患者接种乙肝疫苗，但公司无法预测有多少患者会接种HEPLISAV - B[125] - 公司已与美国大多数第三方付款人达成HEPLISAV - B的承保协议，但部分付款人可能将其排除在处方目录外[130] - 第三方付款人越来越质疑医疗产品和服务的价格和成本效益，公司产品获得足够报销以实现盈利存在不确定性[131] 产品制造与供应情况 - 公司依靠德国杜塞尔多夫的工厂和第三方进行产品候选的制造流程，已为HEPLISAV - B的商业化与关键供应商签订长期供应协议[112][113] - 公司依赖德国杜塞尔多夫的工厂和第三方供应材料或执行生产流程，且寡核苷酸供应商数量有限[158][159] 财务亏损情况 - 2018年和2017年公司净亏损分别为1.589亿美元和9520万美元，截至2018年12月31日累计亏损达11亿美元[140] - 公司预计未来继续产生重大费用和运营亏损，因投资HEPLISAV - B商业化和肿瘤候选产品[141] 公司运营风险 - 公司依赖开发阶段产品成功，产品需获监管批准，否则可能停产[134] - 若在美国以外商业化HEPLISAV - B，需获监管批准，可能需额外临床试验和费用，且有不获批风险[135] - HEPLISAV - B有FDA上市后义务，不遵守可能有额外费用和处罚，研究结果可能影响产品[137] - 公司需大量额外资金维持运营和产品开发，融资可能有困难和不利影响[142] - FDA可能要求更多临床试验，影响产品注册和商业化时间及公司收益[144] - 公司正在进行SD - 101和DV281临床试验，未来计划开展其他产品临床试验，试验有不确定性[147] - 临床试验可能因多种原因延迟、暂停或停止，包括设计、操作、副作用等问题[151] - 公司在后期临床试验可能遭遇挫折，临床结果解读可能影响监管批准[154] - 临床试验中可能出现负面结果、不良事件等，导致试验重新设计、重复或终止，增加成本并延迟产品商业化[155] - 若公司或供应商不遵守监管要求，可能面临警告信、罚款等后果，损害营收和股价[163] - 公司从研发为主向商业化转型，管理增长和扩张运营或遇困难[184] - 若违反生物制药相关法律法规，公司及相关人员可能面临刑事、民事和行政处罚[185][189] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行义务或未按时完成，临床试验可能会延迟、修改或终止[182] - 公司面临产品责任风险，若保险不足或无法获得保险，可能导致重大财务损失[196] - 公司使用危险材料和受控物质，若处理不当可能面临责任和成本[198][200] - 公司业务依赖信息技术系统，系统中断或数据安全漏洞可能对业务产生不利影响[201] - 数据安全漏洞可能导致公司声誉受损、面临法规处罚、增加成本或损失收入[202] - 2018年6月28日加州通过CCPA，2020年1月1日生效，可能增加公司合规成本和潜在责任[203] - 数据安全漏洞和隐私侵犯若无法预防或补救，公司运营可能受干扰，遭受声誉和财务损失[204] - 安全中断和漏洞可能对公司业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响[205] - 公司依赖第三方知识产权许可，无法维持许可将严重损害业务[206] - 许可协议可能因未履行义务被终止，公司可能无法维持许可排他性[208] - 若无法获得和维持有利或必要许可，公司需投入大量时间和资源寻找替代方案[208] - 若第三方成功主张公司侵犯其专利和专有权利，公司可能卷入知识产权纠纷和诉讼[209] - 公司卷入知识产权相关诉讼和程序将产生大量额外费用，分散技术和管理人员精力[209] 贷款协议情况 - 公司在2018年2月签订定期贷款协议，可借款最高1.75亿美元，目前已借1亿美元，额外借款需满足特定要求[180] - 定期贷款协议要求公司遵守每日最低流动性契约和基于HEPLISAV - B销售的年度收入要求，2019财年为3000万美元[180]