公司业务与核心产品概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注肝和心脏代谢疾病创新疗法开发与商业化，核心候选产品BIO89 - 100用于治疗NASH和SHTG[13] - 公司正在开发用于治疗NASH及其他肝脏和心脏代谢疾病的BIO89 - 100，它是FGF21的糖聚乙二醇化类似物[69] NASH疾病市场情况 - 全球约25%人口受NAFLD影响，其中20% - 25%会发展为NASH，美国NASH病例预计从2015年的1650万增至2030年的2700万[14] - 20% - 25%的NAFLD患者会进展为NASH，约20% - 45%的NASH患者会发展为肝硬化，8%的晚期纤维化患者会发展为HCC[34] - 美国NASH病例数预计从2015年的1650万（占人口5.1%）增至2030年的2700万[35][61] - 2017年美国所有NASH患者的预期终身经济负担估计为2230亿美元[35] - NASH患者常见的共病中，高甘油三酯血症患病率83%，肥胖患病率82%，高脂血症/血脂异常患病率72%，代谢综合征患病率71%，2型糖尿病患病率44%[50] - 约30%的肥胖患者和约30%的2型糖尿病患者患有NASH[54] - NASH患者心血管死亡风险是肝病相关死亡风险的四倍[55] - 2015年美国1650万NASH病例中约20%有F3/F4纤维化，预计到2030年增至790万，占总NASH人口约30%[61] - 欧洲NASH病例数预计从2016年的1260万增至2030年的1830万，中国预计从2016年的3260万增至2030年的4830万[61] - 2017年美国晚期NASH人群的成本估计为950亿美元，有肝硬化和终末期肝病的患者每月平均医疗成本分别比无肝硬化患者高32%和247%[63] - 肝脏移植成本从2013年的57.7万美元增至2017年的81.25万美元[63] - 公司认为NASH治疗市场将发展成类似糖尿病和血脂异常治疗的数十亿美元市场，强效注射疗法或成部分患者首选[68] SHTG疾病市场情况 - SHTG患者甘油三酯水平≥500mg/dL，占所有急性胰腺炎发作的10%，美国有250 - 400万患者，50%患者对现有标准治疗耐药[20] - 预计美国有250万 - 400万甘油三酯水平≥500mg/dL的患者，其中42%有血脂异常，27%有糖尿病[178] - 第三方研究中，高达50%的SHTG治疗患者使用获批药物后甘油三酯水平无法降至<500mg/dL，被视为难治性患者[179] BIO89 - 100临床前研究数据 - 24只糖尿病肥胖食蟹猴研究中，BIO89 - 100低至0.1mg/kg/周剂量对甘油三酯有显著影响，最高剂量1.0mg/kg/周时，第56天甘油三酯较基线最多降低94%[20] - 首次DIN小鼠研究用40只小鼠，分4组，0.5和2mg/kg剂量的BIO89 - 100皮下注射，每3天一次，持续10周[107] - 第二次DIN小鼠研究用50只小鼠，分5组，0.02、0.1和0.5mg/kg剂量的BIO89 - 100皮下注射，每3天一次，持续19周[107] - 自发糖尿病肥胖食蟹猴首次研究用24只，分4组，0.1、0.3和1mg/kg剂量的BIO89 - 100皮下注射，每周一次，持续8周[119] - 食蟹猴研究中，1mg/kg/周剂量使甘油三酯降低78%，基线为253mg/dL[119][122] - 食蟹猴研究中，总胆固醇基线145mg/dL，有显著降低[119][123] - 食蟹猴研究中，血糖基线215mg/dL，降低最多达51%[119][127] - 食蟹猴研究中，ALT基线154U/L，有显著降低[119][128] - 动物实验中BIO89 - 100使甘油三酯最多降低76%，体重、HbA1c、葡萄糖和胰岛素均值显著降低，脂联素水平升高[131] - 动物实验中BIO89 - 100治疗组猴子基线体重8.4kg，体重最多降低约9%；基线HbA1c为9.7%，最多升高33% [133][136] - 非人类灵长类研究中，BIO89 - 100使糖尿病肥胖食蟹猴甘油三酯最大降低78%和76%，基线甘油三酯>500mg/dL的猴子中，三只每周接受1mg/kg治疗的猴子甘油三酯降低>90%[182] BIO89 - 100一期a临床试验数据 - BIO89 - 100在58名健康志愿者的1a期SAD临床试验中，43名接受者半衰期为55 - 100小时，单剂量9.1mg及以上时，甘油三酯最多降低51%，LDL - C最多降低37%，HDL - C最多增加36%[18] - 一期a临床试验中58名健康志愿者参与，43人接受BIO89 - 100治疗，15人接受安慰剂治疗[142] - 一期a临床试验中BIO89 - 100单剂量9.1mg及以上时，甘油三酯最多降低51%，LDL - C最多降低37%，HDL - C最多升高36% [142] - 一期a临床试验中BIO89 - 100半衰期为55 - 100小时，最大血清浓度中位时间为36 - 60小时[142][145] - 一期a临床试验中健康志愿者基线甘油三酯均值94.0mg/dL、LDL均值124.1mg/dL、HDL均值47.7mg/dL [149] - 一期a临床试验中BIO89 - 100使脂联素水平最多升高146% [149] - 一期a临床试验中BIO89 - 100治疗组43人中有13人（30.2%）出现治疗相关不良事件[160] - 1a期临床研究中，基线甘油三酯正常的患者单次给药后第8天甘油三酯降低达51%，LDL降低达37%[182] BIO89 - 100后续临床试验计划 - 2020年二季度预计完成POC 1b/2a期试验患者招募，共83名患者，接受每周一次或每两周一次皮下注射BIO89 - 100或安慰剂，为期最长12周[19] - 公司确定BIO89 - 100在NASH患者未来临床试验的目标剂量范围为9mg - 36mg，每周或每两周一次[162] - 2020年第二季度公司预计完成1b/2a期概念验证临床试验患者招募，83名患者参与[165] - 公司POC试验计划招募NASH患者或有NASH高风险的NAFLD患者，试验将评估BIO89 - 100多剂量递增的安全性和耐受性等多项指标[166][167] - 计划的活性治疗组剂量为3mg、9mg、18mg和27mg每周一次，以及18mg和36mg每两周一次，预计2020年下半年公布topline数据，2021年上半年启动2b期试验[170] - 公司将于2020年上半年在SHTG患者中启动2期试验，预计招募约90名基线甘油三酯水平≥500mg/dL的患者，2021年上半年公布topline数据[182] - 公司预计2021年底在SHTG患者中启动注册试验，遵循现有SHTG监管先例[183] BIO89 - 100产品特性与优势 - 公司认为BIO89 - 100是治疗NASH的理想候选药物，因其能解决关键肝脏病理和潜在代谢失调问题，且生物效应持久、耐受性良好、给药间隔可能更长[26] - 基于FDA指导和其他公司经验，公司认为SHTG可能是BIO89 - 100更快上市的途径[27] - BIO89 - 100在FGF21的C末端173和176位点进行两个天然氨基酸替换突变，并在173位引入20 kDa的糖聚乙二醇部分[87] - BIO89 - 100的两个修饰氨基酸残基为173位丝氨酸变为苏氨酸、176位精氨酸变为丙氨酸[88] - BIO89 - 100的N末端引入甲硫氨酸，分子大小从19.4 kDa增加到40 kDa，旨在延长半衰期[92] - BIO89 - 100使用的糖聚乙二醇化技术已被第三方验证，该技术应用于已获欧盟监管批准并商业化的药物Lonquex®[93] - 筛选出的BIO89 - 100候选分子，其糖聚乙二醇化类似物循环半衰期延长至15 - 30小时，天然FGF21仅为2小时[98] - 20kDa糖聚乙二醇化类似物在改善甘油三酯方面优于30kDa类似物，BIO89 - 100使胰岛素降低最多[98] - 位点特异性突变中，173位突变紧邻FGF21主要切割位点，可延长半衰期[101] 第三方相关研究情况 - 第三方1b期研究显示pegbelfermin可降低甘油三酯、LDL - C和HDL；2a期研究显示其可显著降低肝脏脂肪分数、增加脂联素浓度、降低平均肝脏硬度和纤维化生物标志物PRO - C3浓度[83] - 第三方2期研究显示aldafermin治疗24周后可显著降低肝脏脂肪含量，改善纤维化和NASH缓解情况，但会使LDL水平显著升高[85] 市场偏好情况 - 市场研究中，63%的肥胖糖尿病受试者偏好或强烈偏好每两周注射一次的产品而非每周一次，68%偏好每两周一次而非每日一次[176] 公司合作协议情况 - 公司与Teva签订协议，支付600万美元不可退还的预付款，还需支付250万美元临床开发里程碑款项和最高6500万美元商业里程碑款项，并按低至中个位数百分比支付全球净销售额特许权使用费[186][188] - 公司与梯瓦签订试剂供应和技术转让协议，期限延至2022年12月31日[190] - 公司与梯瓦签订资产转让和许可协议，获得相关专利等资产，有义务在美国和五个欧洲主要国家开发和商业化FASN [191] - 公司就FASN协议和FGF21协议向梯瓦支付600万美元不可退还的预付款[193] - 公司需为FASN协议的临床开发里程碑向梯瓦支付总计250万美元，商业里程碑最高支付6500万美元[193] - 公司需就FASN项目产品全球净销售额按低至中个位数百分比向梯瓦支付分层特许权使用费[193] 公司监管相关情况 - 公司提交的IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间提出安全担忧或问题[197] - 标准BLA申请FDA目标审核时间为十个月，优先审核为六个月[204] - 符合条件的产品可获得快速通道、突破性疗法、优先审核和加速批准等加速项目资格，优先审核将审核时间从十个月缩短至六个月[208][209][210] - 公司按FDA批准生产或分销的产品受FDA广泛持续监管，包括记录保存、不良事件报告等要求[211] - 获批产品多数变更如增加新适应症需FDA事先审查批准[211] - FDA对每个获批BLA中的产品评估年度计划费用[211] - 生物制品制造商及其分包商需向FDA和某些州机构注册场所[211] - 公司和第三方制造商需接受FDA和某些州机构定期突击检查以确保符合cGMP[211] - 生产工艺变更受严格监管，重大变更实施前可能需FDA事先批准[211] - FDA规定需调查和纠正任何偏离cGMP的情况并报告[211] - 制造商需在生产和质量控制方面持续投入时间、资金和精力以保持合规[211] 公司战略 - 公司战略包括推进BIO89 - 100治疗NASH的临床开发、拓展其适应症至SHTG、优化生产、建立商业基础设施和构建多元化产品管线[23] BIO89 - 100专利情况 - BIO89 - 100美国首批专利预计2028年到期，最终物质组成专利预计2038年到期，获批后将获12年市场独占期[22]