MarzAA临床试验进展 - MarzAA的2/3期皮下给药试验2期部分已完成11名血友病伴抑制剂患者的入组，预计2019年下半年完成2期开放标签皮下疗效试验，2020年开展全球3期临床研究评估20 - 40名患者ABR降低情况[16][18] - MarzAA静脉1期临床试验于2015年2月完成，25名重度血友病A和B伴或不伴抑制剂患者入组治疗；单剂量MarzAA耐受性良好，无出血或血栓形成情况，给药后aPTT和PT显著缩短达24小时[35][36] - 公司最先进药物候选物MarzAA已完成1期静脉给药临床试验，进入2/3期皮下给药临床疗效试验，预计今年底完成2期试验[65] - 公司计划在20 - 40名血友病患者中开展全球3期临床研究，评估MarzAA每日皮下给药6个月对ABR的降低作用[65] - 公司预计今年完成MarzAA在A型和B型血友病抑制剂患者中的2/3期皮下给药试验的入组，并计划将DalcA推进到2b期研究[181] - MarzAA处于2/3期临床试验，DalcA完成1/2期临床试验，其他候选产品处于临床前开发阶段[186] - MarzAA的2期试验在12名患者中进行，DalcA在皮下预防试验中仅对5名患者多次给药[190] MarzAA临床试验数据 - 截至2019年2月8日，11名受试者入组，平均年化出血率（ABR）为18.2，范围12.2 - 26.7；7名完成给药的受试者ABR均有临床显著降低，5名在30µg/kg剂量、2名在60µg/kg剂量下无出血[17] - MarzAA静脉半衰期3.9小时，皮下给药增至13.1小时；超450次注射后仅报告1次中度严重注射部位反应，未检测到抗药物抗体和血栓事件[18] - MarzAA治疗前平均出血天数百分比为12.2%（标准差5.2%，中位数11.0%），治疗期降至1.0%（标准差5.2%，中位数1.0%），随机配对t检验p = 0.016[42] - 17名患者同意参与试验，11名受试者入组，平均年化出血率为18.2，范围在12.2 - 26.7[43] DalcA临床试验进展 - DalcA已完成在韩国的1/2期皮下给药试验，FDA授予其孤儿药称号，欧盟委员会孤儿药产品委员会授予其孤儿药产品称号；计划2019年第一季度启动2b期试验，预计下半年完成[19] - 公司将在2019年第一季度推进DalcA进入2b期28天皮下给药临床研究，预计2019年下半年完成该试验[65] - 公司计划在2019年第一季度启动DalcA的2b期试验，预计在2019年下半年完成[52] DalcA临床试验数据 - 单皮下剂量70或140 IU/kg在单静脉剂量70 IU/kg三天后，使DalcA半衰期显著增加至98.7小时[46] - 队列5中5名受试者每日皮下注射140 IU/kg，因子IX活性水平从极低升至中位值16%（范围11.5 - 18%）[46] - 队列5受试者皮下终末半衰期为63.2小时，最后一次给药五天后活性水平仍有4 - 6.4%[47] - 队列6中两名患者单次静脉注射后因子IX活性水平始终高于20%，第一名患者谷值升至34%，第二名升至31%[49] 市场规模与销售数据 - 2018年MarzAA和DalcA全球市场机会估计分别约为22亿美元和15亿美元；FDA批准的血友病A或B伴抑制剂重组蛋白酶产品2018年全球销售额约12亿美元，含凝血酶原复合物浓缩物和双特异性抗体产品时约22亿美元[25] - 血友病A约每5000例男性出生中出现1例，血友病B约每20000例男性出生中出现1例；美国血友病A和B患者约20000人，全球约400000人[32] - 2018年全球含因子IX产品治疗血友病B销售额至少15亿美元，其中辉瑞BeneFIX约6亿美元，瑞典孤儿生物维康Alprolix约5亿美元，CSL Behring Idelvion约4亿美元[33] - 血友病A患者产生中和抗体（抑制剂）的总体患病率高达30%，血友病B患者高达5%；2018年NovoSeven RT销售额12亿美元，FEIBA销售额7500万美元，Hemlibra销售额约2亿美元[34] - 美国约1100万人受AMD影响，其中超100万人为晚期干性AMD，全球干性AMD市场规模估计超30亿美元[58] - 湿性AMD占所有AMD患者约10%，干性AMD占约90%[58] - 辉瑞的BeneFIX 2018年营收0.60亿美元，赛诺菲安万特和瑞典孤儿生物制药公司的Alprolix 2018年营收0.50亿美元，CSL Behring的Idelvion（rFIX）估计2018年销售额为0.40亿美元[92] 公司财务与付款情况 - 公司2018年和2017年研发成本分别为2150万美元和1280万美元[152] - 公司自2002年8月成立以来每年均有净亏损，2018年和2017年分别为3010万美元和2160万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.033亿美元[161] - 公司与辉瑞的合作中，需根据临床、监管和商业里程碑支付最高1750万美元的或有现金付款，产品商业化后辉瑞还将按国家收取个位数的净产品销售特许权使用费[166] - 公司与ISU Abxis的协议中，若达到适用里程碑，需支付最高1950万美元的里程碑付款，包括250万美元的监管和开发里程碑付款以及最高1700万美元的商业里程碑付款[167] - 公司与AGC关于MarzAA制造开发项目的协议中，需支付总计380万美元，截至2018年12月31日已支付350万美元；关于DalcA的工艺转移和商业规模cGMP制造，需支付约560万美元，截至2018年12月31日累计已支付220万美元[168] - 2016年4月28日生效的S - 3表格货架注册声明允许公司不时发售最高5000万美元的证券，截至2017年12月31日通过销售普通股净收益630万美元，其中2017年为550万美元，还可发售约3300万美元的额外证券[176][178] - 2018年2月6日生效的货架注册声明允许公司不时发售最高1.5亿美元的证券，2018年2月13日销售普通股净收益约1.068亿美元，还可发售约3500万美元的额外证券[178] - 2019年2月14日生效的货架注册声明允许公司不时发售最高2亿美元的证券[178] - 公司将根据修订和重述的许可协议向ISU Abxis支付最高1950万美元的里程碑付款，包括250万美元的监管和开发里程碑付款及最高1700万美元的商业里程碑付款[53] - 公司根据与辉瑞的协议，需向辉瑞支付最高1750万美元的里程碑付款，2018年2月已支付100万美元[63] - 公司将向ISU Abxis支付最高1950万美元里程碑付款，包括250万美元监管和开发里程碑付款及最高1700万美元商业里程碑付款[66] - 截至2018年12月31日，公司根据原ISU Abxis协议累计收到并确认付款265万美元，已向ISU Abxis报销20万美元[69] - 公司将向AGC支付总计380万美元用于MarzAA初始工作说明款项，另支付560万美元用于DalcA工作说明款项[86] - 截至2018年12月31日，公司对AGC剩余付款义务为MarzAA 30万美元、DalcA 340万美元[86] 公司基本信息 - 公司于2002年开始运营，是一家特拉华州公司，2015年8月20日完成与Targacept, Inc.的业务合并[154] - 公司总部位于加利福尼亚州南旧金山，采用“管理方法”报告业务部门信息，有一个可报告业务部门[155] - 截至2018年12月31日，公司有21名全职员工，其中4人拥有博士或医学学位，10人从事制造和临床开发活动，11人从事财务、业务发展、设施和综合管理[153] - 公司向美国证券交易委员会电子提交10 - K、10 - Q和8 - K报告，并在网站免费提供副本[156] 公司业务合作与授权 - 公司获得与Targacept业务合并相关的神经烟碱受体（NNR）组合知识产权，并于2016年完成该组合的对外授权、出售和终止流程[83] - 2016年12月14日公司与Symbiosis签订主服务协议，已完成从辉瑞向Symbiosis的制造技术转移，并成功制造用于2/3期临床试验的MarzAA[87] - 除ISU Abxis在韩国商业化DalcA的潜在权利和抗C3干性AMD项目外，公司预计保留产品候选药物的商业权利，打算为抗C3干性AMD项目寻求全球开发和商业化合作伙伴[88] - 公司曾依赖辉瑞和ISU Abxis等合作伙伴，目前与Mosaic合作支持干性AMD产品候选药物开发[213] - 公司期望建立更多合作，若无法以合理商业条款达成，可能需改变开发和商业化计划[213] - 公司可能为MarzAA、DalcA或早期项目寻找新的合作伙伴，干性AMD治疗的全面开发可能需与愿意承担成本的合作伙伴合作[213] - 公司预计为MarzAA、DalcA或早期项目寻求新的合作伙伴，开发新型蛋白酶治疗干性AMD也需与合作伙伴合作[197] 公司面临的风险与挑战 - 产品候选药物面临来自已批准疗法的竞争，主要竞争对手是大型成熟制药公司，行业并购可能进一步集中竞争对手资源[89] - 公司作为美国临床阶段生物制药公司，受广泛监管，获得监管批准及后续合规需耗费大量时间和资金，违规可能面临制裁[94] - 公司需遵守联邦和州医疗保健法律，违规可能面临民事、刑事和行政处罚等[140] - 公司产品候选药物的覆盖范围和报销状态存在不确定性，第三方报销可能不足[141] - 公司受《反海外腐败法》约束，需遵守会计规定[144] - 公司业务受州和联邦环境保护及有害物质相关法律影响[145] - 公司在海外需遵守不同国家的临床试验、产品许可、定价和报销等法规[146] - MarzAA的1期临床试验为单剂量递增试验，无法排除免疫反应可能性；DalcA临床试验中已观察到中和抗体[181] - 若无法成功开发、获批和商业化MarzAA和DalcA，公司产品销售收入将显著延迟，业务将受到重大不利影响[182] - 两名接受DalcA皮下注射的患者产生中和抗体，抑制其活性[185] - 公司依赖第三方制造候选产品，面临无法确定合适制造商、制造延迟等风险[201][202] - 公司和合同制造商受严格监管，制造设施需符合GMP等要求，否则可能影响产品获批和销售[206][207] - 患者招募受疾病严重程度、研究资格标准等多种因素影响，招募不足会导致试验延迟或成本增加[196][198] - 公司产品候选商业化成功取决于完成临床研究、获得营销批准等多个因素，任何因素不达标都会损害业务[187][188] - 若公司或第三方制造商未保持监管合规，FDA可能实施制裁，损害公司业务、财务状况和经营业绩[209] - 若一家获批制造商供应中断，商业供应可能严重中断，更换制造商或产生高额成本并导致延迟[210] - 上述因素可能导致临床研究、监管提交、审批或产品商业化延迟，增加成本并阻碍产品成功商业化[211] - 公司预计依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，产品候选药物的审批和商业化可能延迟或受阻[212] - 公司在寻找合适合作伙伴时面临激烈竞争，能否达成协议取决于多方面因素[214] - 潜在合作伙伴会考虑临床前试验设计或结果、FDA或外国监管机构批准可能性、潜在市场等因素[214] - 无法保证合作协议条款对公司有利[214] 行业法规与政策 - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、通过FDA对生产设施的检查等步骤[95] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置，FDA也可能因安全问题或违规在临床试验前或期间实施搁置[97] - 人体临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且受控的3期临床试验证明药物疗效，血友病等罕见病可能一项大型多中心3期试验加其他确证证据即可[99][100][101] - 根据2016年12月13日颁布的《21世纪治愈法案》，严重或危及生命疾病的研究药物制造商需在法律颁布60个日历日后或研究药物2期或3期试验启动后，公布评估和回应扩大使用请求的政策[102] - 生物制品临床试验完成后，需获得FDA对BLA的批准才能商业销售，测试和审批过程耗时费力，无法保证FDA会接受BLA提交或及时批准[105] - 提交申请后60天内，FDA会审查BLA是否基本完整，才决定是否受理[108] - FDA目标是在受理后10个月内完成90%标准生物制品许可申请（BLA）的审查，6个月内完成90%优先BLA的审查，若在目标日期前三个月内提供额外信息或澄清，审查流程和目标日期可延长3个月[113] - 产品获批后，制造商需遵守GMP法规，包括质量控制、记录保存等要求，产品可能需官方批次放行[118] - 罕见病是指在美国影响少于20万个体的疾病或病症，获孤儿药认定的产品获批后可获7年孤儿产品独占权[122] - 生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA）规定，创新生物制品获初始营销批准后4年内，FDA不接受生物类似药申请，12年内不批准生物类似药申请[123] - 儿科独占权若获批，会在现有独占期基础上增加6个月，这6个月从其他独占保护结束时开始计算[124] - 哈奇 - 瓦克斯曼法案允许最长5年的专利期限恢复，但恢复后专利剩余期限从产品批准日期起总计不超过14年[126] - 临床试验赞助商需注册并披露特定临床试验信息，试验结果披露在某些情况下可延迟至试验完成日期后最多2年[127] - 公司活动可能受美国联邦、州和地方各级当局监管，销售、营销和科研教育资助项目需遵守反欺诈和滥用条款、虚假索赔法等[128] 公司专利情况 - 截至2018年12月31日，公司专利组合约有161项专利，包括15项美国已授权专利、146项外国已授权和已受理专利，5项美国专利申请及20项待决外国专利申请[71] 公司产品孤儿药认定 - 公司产品MarzAA已获孤儿药认定，用于预防A型和B型血友病伴抑制物患者的出血发作[106][122]