公司财务与盈利状况 - 公司预计未来数年将持续亏损，且可能无法实现或维持盈利[183] - 公司作为临床阶段企业，无获批产品和历史产品收入，财务和运营结果预计波动显著[186] 公司运营与发展不确定性 - 药品从发现到用于治疗患者平均需10至15年，公司运营历史短，难以准确预测未来[189] 公司贷款情况 - 2018年11月，公司与硅谷银行达成贷款协议，可获最高2000万美元定期贷款，初始已获750万美元A期贷款，另有1250万美元B期贷款可在2020年5月1日前随时获取[191] 产品研发与临床试验风险 - 公司高度依赖领先产品候选药物替吡法尼的成功，但无法确保其或其他产品候选药物获得监管批准[195] - 2018年11月，公司启动了针对HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者的注册导向临床试验，无法保证该试验按时完成或成功[198] - 公司在AIM - HN试验中使用的起始剂量为600mg，每日两次，低于RUN - HN临床试验的起始剂量，无法保证能看到类似的临床活性[198] - 公司尚未向FDA提交新药申请或向外国当局提交类似产品批准文件，也未获得任何产品候选药物的营销批准[199] - 公司专注于为基因定义的癌症患者开发靶向疗法，但这种方法可能无法产生适销产品[201] - 公司产品候选药物的患者群体远小于一般癌症治疗人群，即使成功识别患者，也不确定患者群体是否足够大以实现产品商业化和盈利[201] - 公司在AIM - HN临床试验中使用的最小肿瘤HRAS突变等位基因频率为20%，TCGA HNSCC数据显示HRAS突变等位基因频率大于20%的患者约占HNSCC总体人群的5%[207] - 替吡法尼已在超5000名肿瘤患者中进行研究，此前临床研究的治疗中断率约在20 - 25%[216] - 公司设计替吡法尼临床试验，目标是招募对候选产品反应可能性最高的患者，在概念验证2期临床试验中显示临床疗效的早期且有统计学意义的证据[202] - 公司开展替吡法尼临床试验可能难以招募患者，这会延误或阻碍候选产品的临床试验[203] - 替吡法尼临床试验潜在人群小，资格标准会进一步限制可用研究参与者的数量，寻找和诊断患者的过程可能成本高昂[204] - 公司无法确定、招募和纳入足够数量患者完成临床研究的原因包括候选产品的风险和益处、竞争疗法和临床试验的可用性和疗效等[205] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，候选产品失败风险高，临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后续临床试验结果[209] - 临床试验可能因多种原因延误、暂停或提前终止，如未产生足够临床前数据、未与监管机构就试验设计达成一致等[211][212] - 若需开展额外临床试验或测试，或无法成功完成临床试验，或结果不佳或有安全担忧，公司可能在获得营销批准方面受阻[213] - 替吡法尼此前的临床前和临床试验可能未符合适用监管标准，这可能导致其进一步开发成本增加或出现重大延误[214] - 公司正在对KO - 947进行非血液系统恶性肿瘤的1期临床试验，药物相关副作用可能影响患者招募、试验完成及产品获批[218] 公司资源与合作风险 - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更具商业潜力的产品或市场机会[219] - 公司依赖第三方开发伴随诊断，若开发或获批延迟或失败，可能影响产品候选药物的临床试验和获批[220][221] - 伴随诊断若无法获得市场认可或保险报销不足，会影响产品候选药物的销售和开发[224] - 公司依赖第三方进行临床试验，第三方表现不佳、终止合作或数据管理出错，会影响产品候选药物获批和商业化[225][229][230] - 公司依赖第三方制造产品候选药物，可能面临供应不足、成本和质量问题，影响开发和商业化[231] - 药品制造复杂，可能出现生产、质量控制等问题，污染问题可能导致生产设施关闭[232] - 产品候选药物供应中断或不足，会影响临床试验和产品获批，更换供应商可能产生额外成本和延迟[233] - 公司依赖合同制造商，若其无法符合监管要求，会影响产品候选药物的开发、获批和销售[234] - 产品候选药物可能与其他产品竞争制造设施，符合cGMP法规的制造商数量有限[235] 产品监管与审批风险 - 产品候选药物需获美国FDA、欧洲EMA等监管机构批准才能商业化，获批过程昂贵且耗时多年，公司尚无产品获批[236] - 2016年美国和欧洲覆盖替吡法尼的物质成分专利到期，公司替吡法尼商业策略依赖其他专利和非专利监管排他性，若EB Pharma先获批，公司排他期可能减少或消除[239] - 美国罕见病患者少于200,000人可申请孤儿药认定，获批后美国有7年、欧洲有10年（可能减至6年）市场排他期，公司替吡法尼等产品候选药物申请孤儿药认定可能不成功[241] - 若公司替吡法尼获孤儿药认定和FDA肿瘤适应症批准，有7年市场排他期，但竞争对手获批通用版用于其他适应症，医生仍可开给孤儿适应症患者，影响销售[244] - 公司产品候选药物目前无快速通道认定和突破性疗法认定，即便获得也不一定加快开发、审查或获批，也不增加获批可能性[245][246] - 产品在欧盟和其他司法管辖区销售需单独获批，获批程序因国家而异，获批时间与美国不同，美国获批不保证其他地区获批[248] - 获批产品需遵守广泛的获批后监管要求，可能面临获批后限制或撤市，不遵守规定会受处罚[250] - 产品后期发现未知不良事件或问题、不遵守监管要求，可能导致产品受限、撤市、罚款等多种后果[252][253] 法律法规合规风险 - 公司与客户、第三方付款方的关系和业务运营受反回扣、欺诈和滥用、隐私等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[254] - 部分州法律要求制药公司遵守行业自愿合规指南，报告支付、营销支出、药品定价等信息，部分州和地方法律要求药品销售代表注册[255] - 违反GDPR，严重违规可能被处以最高2000万欧元或侵权者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[256] - ACA规定制造商在Medicare Part D覆盖缺口折扣计划中，需为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[260] - 自2013年起，Medicare向医疗服务提供商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2027年，除非国会采取进一步行动[261] - 2012年美国纳税人救济法案将政府追回向医疗服务提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[261] - 2019年1月1日起，Medicare Advantage计划可选择对B部分药物使用阶梯疗法[262] - 2020年1月1日起，CCPA将要求受涵盖公司向加州消费者提供新的披露信息，提供新的方式让消费者选择退出某些个人信息销售，并允许对数据泄露提起新的诉讼[267] 公司专利情况 - 替吡法尼活性成分物质组成专利在美国和欧洲国家于2016年到期[273] - 2017年7月和2018年7月，美国专利商标局授予公司替吡法尼治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌的方法专利[273] - 2018年，美国专利商标局授予公司替吡法尼治疗AITL、CXCL12表达PTCL或AML的方法专利[273] - 公司从扬森获得替吡法尼除病毒学外所有适应症的使用、开发和商业化权利[278] - 公司从密歇根大学获得KO - 539和menin - MLL项目中其他化合物的相关权利[278] - 公司从纪念斯隆凯特琳癌症中心获得替吡法尼使用方法专利家族的全球独家许可[278] - 2011年9月16日，《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日，该法案的一些实质性变化生效[280] - 专利申请过程中需向美国专利商标局和其他国家政府专利机构支付定期维护费、续展费、年金等费用，不遵守相关要求可能导致专利权利部分或全部丧失[285] 知识产权诉讼风险 - 公司可能因保护或执行专利等知识产权而卷入诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功[286] - 第三方可能发起法律诉讼指控公司侵犯其知识产权，若被认定侵权，公司可能面临多种不利后果[287][289] 公司商业秘密与市场风险 - 公司若无法保护商业秘密，业务和竞争地位将受损[293] - 公司产品获批后可能无法获得足够市场认可，难以实现商业成功[294] - 公司目前没有营销和销售团队，商业化产品存在困难[295] - 公司面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争[296] - 公司产品获批后预计价格将比竞争仿制药高出很多[299] - 新获批产品的保险覆盖和报销情况不确定，可能影响产品销售和收入[301] - 美国以外国家的报销机构可能更保守，产品定价和使用面临压力[304] 产品责任风险 - 产品责任诉讼可能导致公司承担巨额赔偿并限制产品商业化[308] - 公司现有产品责任保险可能不足以覆盖所有潜在赔偿[310] 公司人员情况 - 截至2018年12月31日，公司仅有43名全职员工和3名兼职员工[311] - 公司依赖首席执行官和关键管理人员，他们可随时终止雇佣关系且公司未为其购买“关键人员”保险[311] - 招聘和留住合格人员对公司成功至关重要，否则会限制公司增长战略[312] - 若产品获批，公司预计员工数量和业务范围将显著增长，可能面临管理困难[313] 公司外部环境风险 - 不利的全球经济状况、英国脱欧等会对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[314][316] - 公司面临网络安全威胁和系统故障风险，可能导致运营中断和数据丢失[317][318] - 公司业务易受自然灾害等不可抗力事件影响，且未购买业务中断保险[319] 公司股票与股权情况 - 2015年11月5日至2018年12月31日期间，公司普通股每股最高价为24.03美元，最低价为2.50美元[320] - 公司已向美国证券交易委员会提交一份有效货架注册声明，登记转售13947599股普通股[326] - 2017年1月公司与Cowen签订市场发行销售协议，可出售最高1.6亿美元普通股，2018年1月出售3136722股，加权平均每股18.85美元，净收益约5740万美元，7月终止该协议[332][333] - 2018年7月公司完成公开发行，出售460万股普通股，每股16.75美元，净收益7450万美元[333] - 截至2018年12月31日，2014年股权计划预留586559股用于未来发行，有3185836股期权未行使，2019年1月自动增加1525906股[334] - 截至2018年12月31日，2015年员工股票购买计划预留233094股用于未来发行，2018年11月董事会决定2019年不自动增加预留股份数量，另有33988股认股权证未行使，行权价3.31美元[335] 公司治理与决策风险 - 特拉华州法律禁止与持有公司15%或以上有表决权股票的股东进行某些业务合并，公司章程规定罢免董事需66⅔%以上有表决权股票批准，修订章程或细则也需66⅔%以上有表决权股票批准[338] - 公司董事会成员数量为偶数，决策过程可能出现僵局，且章程和细则未规定解决机制[343][344] 公司税务情况 - 2017年12月22日美国联邦所得税立法生效，企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，利息费用扣除限制为调整后收益的30%，净营业亏损扣除限制为当年应纳税所得额的80% [340] - 截至2018年12月31日，公司联邦和州净营业亏损结转分别为1.283亿美元和1.513亿美元，5290万美元联邦净营业亏损可无限期结转，7540万美元联邦和全部州净营业亏损分别从2034年和2030年开始过期[341] 公司股息政策 - 公司预计在可预见的未来不会支付现金股息[342]