公司合作与财务收益 - 公司与Kyorin签订许可协议，获800万美元预付款，达成里程碑后还可获总计1.67亿美元，另有日本净销售额中个位数到中两位数的分层特许权使用费[17] - 公司与CSL合作，CSL为每个合成酶项目支付425万美元期权费，四个项目全推进则支付1700万美元[20] - 公司收到800万美元预付款，有望获得最高1.67亿美元里程碑付款，以及日本净销售额中个位数到中两位数的分层特许权使用费[62] - 公司与CSL达成合作，CSL为最多四个tRNA合成酶产品候选项目提供研发资金，每个项目最高支付425万美元期权费，四个项目全推进则最高支付1700万美元[75] - 公司与Kyorin签订ATYR1923在日本开发和商业化的许可协议，获800万美元预付款，达里程碑可再获最多1.67亿美元，还有日本净销售额中个位数到中两位数的分层特许权使用费[208] - 公司与CSL签订研发合作协议，CSL为最多四个tRNA合成酶衍生候选产品的研发活动提供资金，每个合成酶项目根据里程碑和继续开发的决定支付425万美元期权费[208] - 自2019年12月31日以来，公司收到与杏林协议相关的800万美元，以及普通股包销后续公开发行的约2070万美元毛收入[156] ATYR1923临床试验进展 - ATYR1923一期临床试验在36名健康志愿者中进行，药物在各剂量水平耐受性良好[25] - ATYR1923正在招募36名肺结节病患者进行1b/2a期概念验证临床试验[28] - 2018年6月公司公布ATYR1923一期临床试验结果，36名健康志愿者随机分组，剂量从0.03 mg/kg到5.0 mg/kg，药物耐受性良好[51] - 2018年12月公司启动ATYR1923的1b/2a期临床试验，36名肺结节病患者分三组，剂量为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg[54] - 1b/2a期临床试验中15名患者的中期安全数据显示，药物耐受性良好，无药物相关严重不良事件，平均年龄约51岁，男性占53%，女性占47%，73%为白人，27%为非裔美国人[58] - 公司与FSR合作，美国有17个试验点参与ATYR1923的1b/2a期临床试验[59] - 因美国新冠疫情，1b/2a期临床试验部分试验点暂停患者给药和招募，预计试验结果公布延迟[60] - 2018年6月公司在澳大利亚完成了ATY1923在健康受试者中的1期临床试验，研究了36名健康志愿者静脉注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和药代动力学[187] ATYR1923动物实验效果 - ATYR1923在小鼠博来霉素诱导肺损伤模型中，减少肺纤维化和炎症的效果与吡非尼酮等相当或更好[37] - ATYR1923在大鼠博来霉素诱导肺损伤模型中，从第1天或第9天开始给药可使肺功能恢复正常，而尼达尼布无效[38] - 在小鼠硬皮病慢性移植物抗宿主病模型中，每周静脉注射0.4mg/kg的ATYR1923与每日口服60mg/kg的尼达尼布对比，早期给药可显著减少肺和皮肤纤维化[39] - ATYR1923在小鼠ILD模型中每周静脉注射剂量为0.4 - 3 mg/kg，低剂量0.4 mg/kg可显著降低皮肤和肺部纤维化[42][43] 公司研发探索 - 筛选超4000种细胞表面蛋白，确定两个NRP2亚型为iMod结构域的结合伙伴[32] - 公司专注开发ATYR1923治疗间质性肺病，若1b/2a期试验成功，有望加速其获批并开展CHP和CTD - ILD的2期试验[22] - 公司通过内部研究和学术合作，探索NRP2抗体在癌症、炎症和淋巴管生成等疾病中的治疗潜力[19] - 2019年1月公司与UNMC扩大合作，希望通过合作了解阻断NRP2对癌症的潜在影响[68] - 2019年10月公司与波士顿儿童医院合作，研究抗NRP2抗体在治疗尿失禁和胃肠道动力障碍等疾病中的疗效[69] - 公司已开发将tRNA合成酶从概念推进到产品候选的流程，通过筛选确定目标细胞和受体[74] - 公司生成了一组NRP2抗体，认为其在肿瘤学中有潜在治疗价值，目前正在实验模型中评估[65] 公司子公司合作 - 公司持有香港子公司Pangu BioPharma 98%的股份，其与香港科技大学合作，科大研究人员发现超200种新化合物并发表6篇文章[76][77] - Pangu BioPharma与香港科技大学获约75万美元赠款用于开发双特异性抗体平台，香港政府资助约50%，公司贡献其余50%[78] 市场疾病情况 - 约20万美国人患有肺结节病，90%以上结节病患者有肺部受累，发病高峰年龄为20 - 39岁[49] - 目前FDA批准治疗结节病的药物有泼尼松和H.P. Acthar Gel，但存在毒性和成本问题，长期使用口服皮质类固醇有显著副作用[83] - 2014年FDA批准Esbriet和Ofev治疗特发性肺纤维化，2019年Ofev获批用于治疗系统性硬化症相关间质性肺病，这些疗法有显著副作用[86] - 公司估计美国约有20万例肺结节病患者，其中约30%会发展为进行性疾病[181] 公司专利情况 - 公司拥有或独家授权超220项已授权专利或已受理专利申请，预计到期日期为2026 - 2034年[92] - 截至2020年1月，公司与98%控股子公司盘古生物制药共同拥有的ATYR1923专利组合，美国专利预计2030 - 2031年到期，美国以外专利预计2030年到期[99] - ATYR1923另一专利家族相关已授权专利及申请获批后专利预计2031年到期[100] - ATYR1923特定产品形式相关专利申请获批后专利预计2034 - 2038年到期[101] - 细胞外tRNA合成酶蛋白管线相关专利申请获批后专利预计2031年到期，部分tRNA合成酶相关专利申请获批后专利预计2026 - 2030年到期[103] - 抗NRP2专利组合相关专利申请获批后专利预计2039 - 2040年到期[103] 美国法规政策 - 美国Hatch - Waxman法案允许专利期限最多延长5年，且延长后剩余期限自产品批准日起总计不超14年，仅一项适用专利可延长[105] - 美国FDA要求产品上市前需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、进行临床试验、提交BLA等一系列流程[113] - IND提交后30天若无问题自动生效，否则可能被临床搁置[110] - 药物临床研究一般分三个阶段，1期针对少量健康人或患者评估安全性等，2期针对有限患者群体评估剂量耐受性等[114] - 公司提交BLA申请需包含所有相关数据，FDA批准前会检查生产设施和临床站点[117][118][119] - 公司产品若获FDA批准，可能附带REMS计划或需进行上市后研究[123] - 公司产品申请若符合条件，可获快速通道指定或优先审评指定，优先审评目标日期为6个月，标准审评期为10个月[124] - 公司产品若符合加速批准计划条件，FDA可基于替代终点或临床终点批准BLA，获批后需进行上市后试验[125] - 公司产品获批后受FDA持续监管，变更产品需提前获FDA审评和批准[126] - 公司产品只能按批准适应症和标签规定进行推广，违规推广可能承担重大责任[130] - 公司产品若用于治疗美国少于20万患者的罕见病，可申请孤儿药指定，获批后有财务激励和7年排他权[131][132] - 公司提交BLA或补充申请需含儿科数据，若提交符合要求的儿科数据可获6个月营销保护期[133][134] - 公司产品在其他国家需获当地监管批准，不同国家审批流程和时间不同[135][136] 公司财务状况 - 截至2019年12月31日，公司有44名员工，其中39名为全职员工[150] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和可供出售投资为3110万美元[156] - 截至2019年12月31日，公司定期贷款本金余额为730万美元，需在2020年11月前按月等额偿还，2020年第四季度还有180万美元的最终付款[162] - 2017 - 2019年公司分别产生合并净亏损4820万美元、3450万美元和2380万美元，截至2019年12月31日，累计亏损达3.223亿美元[166] - 公司自2005年成立以来每年均出现净亏损，且预计在可预见的未来将继续产生重大亏损[166] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，且预计在可预见的未来也不会产生产品销售收入[170] 公司面临挑战与风险 - 公司目前面临筹集资金的挑战，若无法及时获得资金，可能需大幅缩减、延迟或终止研发项目或产品商业化[158] - 公司可能会寻求额外战略合作伙伴，但面临竞争，且谈判过程耗时复杂，不一定能成功建立合作[161] - 公司大量债务可能对业务、经营成果和财务状况产生不利影响，贷款协议对公司多项业务活动有限制[162][164] - 公司临床阶段生物治疗公司，产品候选药物的临床试验可能会遇到重大延误和挑战，无法保证按计划进行或完成[173] - 公司公布的临床试验中期、topline和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化[177] - 即使产品候选药物获得批准，商业化也可能产生高额成本，公司可能仍无法盈利，需要额外资金维持运营[172] - 公司临床研究的中期数据可能与最终数据不一致，初步或中期数据与最终数据的不利差异可能严重损害公司业务前景[178] - 公司若无法成功完成或推进临床开发、获得监管或营销批准、成功商业化治疗产品候选药物，业务将受到重大损害[180] - 公司临床研究可能因患者招募困难而延迟或停止，如ATYR1923的1b/2a期临床试验[181] - 公司的产品候选药物代表新的治疗方法，可能导致显著延迟或无法产生商业上可行的药物[183] - 公司临床前研究和患者样本数据可能无法预测产品候选药物在患者中的免疫调节活性或治疗效果[185] - FDA可能不接受公司在美国以外进行的临床试验数据，这将延迟公司的开发计划[187] - 公司的治疗产品候选药物可能会产生不良副作用，导致监管批准延迟或受阻[189] - 蛋白疗法临床试验存在风险，长期暴露可能导致延迟不良事件，影响临床试验推进和公司业务[191] - 若候选产品获批后出现不良副作用或安全问题，会影响市场接受度和公司业务[192] - 公司识别或发现额外候选产品的努力可能不成功，影响产品收入和公司业务[193] - tRNA合成酶疗法的临床或商业制造可能面临停产和其他挑战，影响产品供应和公司业务[194] - 即使完成临床前研究和临床试验，也无法确定何时或能否获得监管批准，批准范围可能比预期窄[198] - 公司申请孤儿药指定可能不成功，已获或可能获得的指定可能无法带来预期商业利益[199] - FDA的突破性疗法或快速通道指定可能无法加快开发、审查或批准进程[200] - 即使产品获得监管批准，仍需接受持续监管审查，违反规定会对公司业务产生负面影响[201] - 合作方可能违约或终止与公司的协议，如Kyorin在协议生效一周年后提前90天书面通知可因任何原因终止协议[210] - CSL对合成酶项目进入下一研究阶段有决定权，无法保证其会与公司就研究合作产生的IND候选药物协商许可协议[210] - 公司依赖第三方进行产品制造、协议开发、研究及临床前和临床试验等工作，第三方可能随时终止合作[211] - 若第三方未成功履行合同义务、未达预期期限或未按监管要求开展研发活动，公司可能面临多种监管处罚[212] - 若第三方工作不达标，公司可能无法完成或延迟完成支持未来BLA提交和产品候选药物批准所需的临床前研究和临床试验[213] - 公司依赖第三方生产产品候选药物的临床前、临床和商业供应，自身缺乏制造能力[214] 美国医保政策相关裁定 - 2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方支付方支付超过120亿美元的ACA风险走廊款项[140] - 2018年12月14日，美国德克萨斯北区地方法院法官裁定，个人强制保险是ACA的关键且不可分割的特征，因此ACA其余条款无效[140] - 2018年12月，CMS发布最终规则，允许根据ACA风险调整计划对某些ACA合格健康计划和健康保险公司进行进一步收款和付款[140] - 2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定个人强制保险违宪，并将案件发回地方法院[140] - 2020年联邦支出方案自2020年1月1日起永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗设备税，自2021年1月1日起取消健康保险公司税[140] 公司新兴成长公司身份 - 公司作为新兴成长公司可延迟采用新的或修订的会计准则，但已不可撤销地选择不享受该豁免[152] - 公司可能在2020年12月31日前保持新兴成长公司身份，也可能因某些情况提前失去该身份[152] 其他临床试验情况 - 公司在2016 - 2017年完成的ATYR1940的1b/2期临床试验中，部分受试者出现低水平抗ATYR1940抗体，一些患者出现全身性输液相关反应并停药[190] 公司商业化规划 - 公司将在美国和欧洲建立商业基础设施以支持产品候选药物商业化，也可能选择战略合作伙伴、经销商或合同销售团队[87]