临床试验计划 - 2019年公司三个候选药物在美国和波兰开展四项临床试验，预计2020年上半年开展第五项[18] - 公司三项临床试验成功完成1期部分，正准备进入2期试验[18] - 公司预计2020年为2021年开展的两项1期试验奠定基础，另有两项1期试验预计由外部赞助[18] 合作与资金支持 - 公司与WPD Pharmaceuticals达成外许可协议，对方未来四年为公司研发提供至少400万美元资金[30] - WP1066的1期脑肿瘤临床试验获得200万美元私人赠款资助，此外还有美国国立癌症研究所授予的两项SPORE同行评审赠款[84] 药物资格与专利 - 2018年公司Annamycin获FDA孤儿药资格用于治疗AML，2019年WP1066获FDA孤儿药资格用于治疗胶质母细胞瘤[34] - 2019年4月公司Annamycin获FDA快速通道资格用于治疗复发或难治性AML[34] - 美国专利到期时间为2024 - 2029年，若2019年6月提交的非临时专利申请获批，Annamycin专利保护将持续至2040年6月[33][35] - 2017年公司收到FDA授予安那霉素治疗AML的孤儿药指定通知，2019年2月收到WP1066治疗胶质母细胞瘤的孤儿药指定通知[189] - 安那霉素物质组成专利已过期，公司正申请其药物产品配方、使用方法和合成方法相关专利[192] 试验数据与结果 - 2013年期刊文章显示，Callisto试验10名患者中8名完成治疗，5名（62%）有抗白血病活性，3名清除骨髓原始细胞[37] - Aronex试验最大耐受剂量为280mg/m²，Callisto试验最大耐受剂量为150mg/m²[39] - 公司欧洲1/2期试验产品表现可能更接近Aronex产品，可能需达到300mg/m²或更高才能确定最大耐受剂量[40] - 截至2020年2月，欧洲有12名患者接受Annamycin治疗，药物安全可耐受，无心脏毒性事件，仅1例2级黏膜炎不良事件，2天内缓解至1级，欧洲患者给药剂量为120 - 210 mg/m²，有3名患者在第四队列接受210 mg/m²单剂量治疗[51] - 美国1期试验达到主要终点，证明Annamycin在FDA规定的终身最大蒽环类药物剂量及以下治疗AML安全，无心脏毒性，独立评估确认前14名患者无心脏毒性[55][56] - 研究显示，接受550 mg/m²等效多柔比星治疗的患者中65%出现亚临床心脏毒性，21% - 40%患者治疗后肌钙蛋白升高，而公司两项试验的17名患者均未出现肌钙蛋白升高和心脏毒性[56] - 美国1期试验虽主要评估安全性，但也收集了有效性数据，30%的美国患者显示出疗效，包括1例CRi和1例白血病皮肤症状显著缓解[57] - 美国和欧洲研究中，14名接受120 mg/m²及以上Annamycin治疗的AML患者中，55%的复发患者和36%的所有患者显示出疗效信号，疗效相关患者均为复发患者[59][60] - 美国1期研究证明安那霉素在FDA规定的终身最大蒽环类药物剂量或以下剂量时的安全性，欧洲1/2期研究也证明其在AML患者中递增剂量的安全性[62] - 2019年4月，公司宣布安那霉素能显著提高三阴性乳腺癌肺转移动物模型的生存率，在结肠癌肺转移模型中也有类似结果[64] - 2019年10月，公司宣布扩大安那霉素大规模生产，以供应AML临床试验和肺局部肿瘤试验，其在动物模型中在肺部的积累浓度比多柔比星高5 - 6倍[65] - 安那霉素治疗AML临床试验中，1名患者达到CRi，2名患者达到PR（骨髓原始细胞减少50%并降至25%以下），1名患者白血病皮肤症状显著缓解，1名患者因骨髓原始细胞充分减少接受骨髓移植[66] - WP1066和WP1732在动物模型中对多种肿瘤显示出抗癌活性，WP1066体外试验IC50值范围为0.5 - 2μM，WP1732小鼠LD50为85mg/kg，在胰腺中的摄取量比血浆中高约30倍[80][81] - 2020年CTCL临床试验中，WP1220治疗组患者指数病变的CAILS评分中位数改善56%[87] - 安那霉素最近的I/II期剂量范围临床试验中，两名患者死于肿瘤溶解综合征[183] 市场与行业数据 - 近5年，免疫检查点抑制剂（如Opdivo和Keytruda）年营收超过100亿美元，但仅对部分癌症患者有效[71] - 2020年美国预计新增近180万例癌症病例，超60万美国人将死于癌症[97] - 2020年美国预计新增23890例脑和其他神经系统癌症病例，导致18020人死亡[96] - 2020年美国预计新增60530例白血病病例，其中急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病共19940例[98] - 全球癌症药物业务年销售额约1000亿美元，蒽环类药物此前年收入估计在6亿美元[99] - 2016年美国、英国、法国、德国、意大利和西班牙AML相关疗法年药物收入在1.53亿美元，预计随获批治疗增加而增长，其中67%归因于美国市场[99][100] - 2012年替莫唑胺专利保护到期前年收入约8.82亿美元[101] - 2013年具有全部或部分孤儿药排他性的药物销售额约290亿美元[102] - “7 + 3”诱导疗法成功率约20% - 25%，Vyxeos将完全缓解率提高到34%，总生存期延长3.5个月[103] - 治疗AML的Vyxeos新配方使患者总生存期平均增加约3.5个月（从6个月增至9.5个月）[129] 协议与费用 - 2018年和2019年公司与MD Anderson相关协议总费用分别为30万美元和20万美元，赞助研究费用分别为40万美元和50万美元[106] - 2019年2月19日公司将部分知识产权分许可给WPD，公司有权花0.5百万美元回购德国许可权，7月30日已完成回购[111] - WPD需在协议前两年投入至少2.0百万美元用于许可地区产品研发商业化，后两年每年投入1.0百万美元用于研发，因未支付0.3百万美元开发报销费，前两年投入增至2.5百万美元[112][113][114] - WPD支付给公司的额外特许权使用费率为净销售额的1.0%，若特定时间内商业合理开发投入达标，费率可降至0.75%或0.5%[115] - 公司终止或修改WPD协议时，支付给WPD的百分比为2%（WPD首次公开募股净收益不少于2.0百万美元后增至5%）或按特定公式计算的结果[116] - 2019年2月19日公司将部分知识产权分许可给ALI，ALI支付的额外特许权使用费率为净销售额的5.0%，并向公司发行10%所有权权益[118][119] - 2015年公司与Dermin签订许可协议，2019年7月Dermin将权利转让给Exploration，7月30日公司与Exploration修改协议，公司发行价值0.5百万美元的普通股[121][122] 法规与审批流程 - 公司开发的药物候选产品需经FDA批准才能上市销售[130] - 新药研发需完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA有疑虑并通知申办方[132][134] - 人体临床试验分三个阶段，公司产品因治疗癌症，一期试验在晚期癌症患者中进行[136][137] - 临床研究结果至少每年向FDA提交进度报告，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告[138] - 提交NDA需支付大量用户费用，特定情况下可获豁免[140] - 标准审评NDA，FDA在60天提交日期后10个月完成首次审评并回复申请人；优先审评NDA为6个月，但FDA并非总能按时完成[141] - 符合特定标准的新药可申请快速通道、优先审评和加速批准等加速开发和审评计划，优先审评比标准审评快4个月[147][148] - 获FDA批准的药品需持续遵守法规，包括cGMP合规、记录保存、不良反应报告等[149] - 公司依赖第三方生产产品，制造商需遵守FDA的cGMP法规，产品获批后发现问题可能导致产品受限或退市[150] - 生产工艺变更通常需事先获得FDA批准，产品其他变更如增加新适应症和额外标签声明也需进一步FDA审评和批准[151] - 若FDA决定不批准NDA，会发出完整回复信，申请人可重新提交或撤回申请[144][145] - 美国《药品价格竞争和专利期限恢复法案》允许专利恢复期限最长达5年，但不能使专利剩余期限在产品批准日期后超过14年[152] - 欧盟集中程序授予的单一营销授权在所有成员国有效，互认程序下成员国需在收到申请和评估报告90天内决定是否认可批准[157] 公司运营与风险 - 截至2019年12月31日，公司有11名全职员工和5名兼职员工，大量开发项目工作外包给独立承包商[159] - 公司在波兰有两项临床试验获批，通过澳大利亚子公司进行大量临床前研究[166] - 公司依赖第三方供应药品活性成分，若供应商无法履约或供应符合规格的产品，会影响产品临床开发和商业化[169][170] - 公司尚无产品获批销售，提交新药申请（NDA）获批是漫长、昂贵且不确定的过程，获批也可能有诸多限制[173][174] - 临床试验开始、患者招募和完成的延迟会增加产品开发成本，限制产品候选药物的监管批准[177] - 公司药品临床试验中可能出现严重不良后果，包括患者死亡，会影响相关药物获批和商业接受度[164][165] - 公司国际业务面临外汇波动、监管要求不同等风险，可能影响盈利运营[166][167][168] - 第三方付款人对药品的覆盖和报销情况不确定，可能影响产品市场销售和公司投资回报[153][155] - 产品候选药物在临床前和临床开发各阶段失败率高，受科学可行性、安全性等多种因素影响[178] - 临床研究启动和完成可能因合适患者数量有限及竞争等因素延迟或受阻[180] - 公司产品候选药物临床开发可能因资金不足、合作协议难达成等问题受阻[178] - 产品候选药物可能出现不良副作用，影响营销批准和销售[183] - 若FDA不认可未来合同制造商的生产设施，公司产品候选药物可能无法商业化[187] - 公司获得快速通道指定，但不一定能加快开发、监管审查或批准进程[191] - 公司可能因专利和知识产权相关诉讼或程序产生大量成本，且美国最高法院修改专利授予测试可能降低公司获得专利的可能性[195] - 公司可能面临员工不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，即使胜诉也可能导致大量成本并分散管理层注意力[196] - 公司需要大量额外资金来完成产品的临床开发和商业化，但资金可能无法以可接受的条款获得，甚至根本无法获得[199] - 公司运营结果预计会因多种因素出现季度或年度波动，难以预测未来业绩[207] - 公司过去完成了非公平交易的关联方交易，部分交易未获得公平意见，条款可能对公司不利[211] - 公司从未盈利，预计在可预见的未来仍将亏损，且亏损可能会增加[215] - 公司通过澳大利亚子公司开展业务，若失去在澳运营能力或无法获得研发税收抵免，业务和经营业绩将受影响[217] - 若美国联邦政府再次shutdown，公司无法有效利用Form S - 1注册声明进行证券首次发行，融资受限且股价可能大幅下跌[206] 财务数据 - 2019年全年公司净亏损1320万美元，截至2019年12月31日累计亏损3960万美元[215] - 基于目前预期的运营支出水平，假设大量未行使认股权证不进行现金行权，且不进行额外股权融资或动用信贷安排，公司资金可支持运营计划至2020年第三季度[203]