恩替司他临床试验进展 - 恩替司他（entinostat）与依西美坦（exemestane）联用的3期临床试验于2014年第二季度开始，预计2020年底前获得总生存期（OS）最终分析结果[165,171,174] - 2018年10月，该试验未达到改善无进展生存期（PFS）这一主要终点的高统计门槛，无法提供最早的监管申报机会[165,174] - 公司基于2b期临床试验的OS结果，获得恩替司他与依西美坦联用的突破性疗法认定，但3期试验未达改善PFS的主要终点，若最终OS结果不乐观，FDA可能撤销该认定[175] - 公司将恩替司他与免疫检查点抑制剂联用的策略临床测试有限，可能无法证明联用安全、耐受性好及有额外临床益处，不过在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中看到联用临床获益[182] - 公司原计划在非小细胞肺癌患者中开展注册试验，因学术合作方用于测定循环经典单核细胞水平的检测方法未达FDA要求，且需等待E2112最终总生存期结果，已暂停该试验启动[186] - 公司预计在2019年第二季度对E2112试验进行下一次中期总生存期分析[344] - ENCORE 603试验的2期部分未达到主要终点，该试验随机分配126名患者接受治疗，其中85人接受恩替司他联合治疗，41人接受安慰剂治疗[344] - ENCORE 602二期试验随机分配81名患者，每三周接受1200mg Tecentriq，其中40人每周一次联合5mg entinostat，41人联合安慰剂[347] 产品候选药物整体风险与依赖 - 公司目前的产品候选药物为恩替司他、SNDX - 6352和SNDX - 5613，财务成功很大程度取决于这些产品的商业化[178] - 恩替司他3期临床试验若失败、延迟或无法完成，公司可能产生额外成本、延迟商业化，业务会受损害[165,171] - 公司需确保临床试验符合适用协议、法律、监管和科学标准，遵守良好临床实践（GCP）和现行良好生产规范（cGMP），否则可能需重复试验，延迟监管开发进程[170] - 公司若无法成功完成产品候选药物的临床开发、获得监管批准和商业化，业务前景将受重大损害[178] - 产品候选药物的临床和商业成功取决于多项因素，如及时完成临床试验、获得监管批准、证明安全性和有效性等[180] - 若无法获得产品候选药物的监管批准，公司将无法产生产品销售，对业务和前景产生重大不利影响[181] - 产品候选药物即使获批，也可能因未获足够市场接受度而无法产生足够收入实现盈利，市场接受度受疗效、安全性、价格等多因素影响[201][202][203] 各产品候选药物开发情况 - 公司开发SNDX - 6352的策略临床测试有限，可能无法证明该药物安全、耐受性好及有临床益处，计划在至少接受过两种治疗的活动性慢性移植物抗宿主病患者中开展1期临床试验[183] - 公司开发SNDX - 5613的策略临床测试有限，可能无法证明该药物安全、耐受性好及有临床益处，计划在MLL - r白血病患者中开展1期临床试验[185] - 公司预计2019年第二季度完成Menin抑制剂SNDX - 5613的临床前新药研究并提交IND申请[347] - 公司预计今年下半年获得SNDX - 6352治疗慢性移植物抗宿主病1期剂量递增试验的初步结果[347] - 公司预计2019年第二季度确定SNDX - 6352单药治疗以及与Imfinzi联合治疗的推荐2期剂量和时间表[347] 合作相关风险 - 公司依赖默克、基因泰克等合作伙伴履行协议，但合作伙伴可能不履行义务、不配合，或选择其他技术，还可能终止合作，影响恩替司他商业化[189] - 若公司无法与免疫检查点抑制剂或其他联合疗法开发者达成额外临床合作，恩替司他和SNDX - 6352商业潜力可能受限[190] - 公司将恩替司他分许可给KHK、艾迪药业等第三方，其临床试验结果可能对恩替司他在美国及全球的开发和商业化产生重大不利影响[191] - 公司依赖UCB遵守SNDX - 6352许可协议，若UCB不履行义务或第三方许可协议终止，可能影响SNDX - 6352开发和商业化[192] - 公司与合作伙伴的战略协作可能面临诸多风险，如需投入大量资源、稀释股权、承担负债等[194][195] 监管相关风险 - 公司产品候选药物获得FDA和外国监管机构批准的过程漫长、不可预测，可能因多种原因无法获批，获批后也可能面临限制[196][197][198] - 产品候选药物获批后仍面临持续监管要求，若出现新的安全信息，监管机构可能要求更改标签、实施REMS策略或进行上市后研究[205] - 药品制造商和生产设施需接受持续审查和定期检查，若违反监管要求，监管机构可能采取多种处罚措施，抑制产品商业化和创收能力[206][207][208] - 在美国，产品候选药物的广告和推广受严格审查，违规推广可能面临政府制裁和虚假索赔诉讼，相关诉讼导致的罚款超10亿美元[209][210] - 公司需在国际司法管辖区获得单独的营销批准，若未能获批，将无法在国外市场销售产品候选药物，且可能面临延迟、困难和成本增加等问题[215] - 公司业务受反回扣、欺诈和滥用、透明度等医疗保健法律法规以及隐私和数据安全法律法规约束，违规将面临处罚[243,244] 市场与竞争风险 - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，竞争对手可能在资金、技术、经验等方面更具优势，影响公司产品候选药物的市场接受度和商业前景[216][219] - 公司产品商业化后可能面临不利定价法规和报销政策，影响业务[227] 公司运营风险 - 公司目前没有销售、营销和分销经验及基础设施，自行开展需投入大量资源，依赖第三方则可能缺乏控制且面临合规风险[176,177] - 公司依赖第三方供应商进行药物生产和分销，若第三方制造商无法满足监管要求，可能影响产品候选药物的开发、获批和上市[204] - 公司员工等可能存在不当行为，若因此被诉且败诉，可能面临重大罚款等制裁[224] - 公司需吸引和留住高技能员工，否则业务发展和运营结果会受不利影响[225] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债并限制产品商业化[241] 财务数据关键指标变化 - 2018年公司净亏损7400万美元，截至2018年12月31日累计亏损4.394亿美元[248] - 公司自2005年成立以来一直亏损，预计未来仍将持续亏损，且亏损可能增加[247,248] - 公司目前无产品销售收入，未来盈利取决于产品商业化等多方面因素，且难以预测盈利时间和金额[249,250] - 公司运营消耗大量现金，预计研发费用将大幅增加，现有资金至少可维持未来12个月运营[253] - 公司未来需要额外资金进行产品研发、获批和商业化，但融资不一定能满足需求或条件可接受[253,254] - 若公司发生“所有权变更”（三年内股权价值变动超50%），使用净运营亏损结转和其他税收属性可能受限[257] - 2017年《减税与就业法案》将企业税率从35%降至21%，限制利息费用扣除至调整后收益的30%，限制净运营亏损扣除至当年应税收入的80% [258] - 2018 - 2016年公司净亏损分别为7400万美元、6080万美元和4450万美元[336,342] - 截至2018年12月31日，公司累计亏损4.394亿美元，现金、现金等价物和短期投资为8090万美元[337,342] - 2015年公司从与协和发酵麒麟株式会社的许可协议中获得2500万美元预付款，其中1730万美元作为许可费将在预计履约期内确认收入[346] - 2017年12月公司因达到开发里程碑从KHK获得500万美元里程碑付款[348] - 截至2018年12月31日，公司自成立以来已产生2.117亿美元研发费用[350] - 2018年1月1日公司采用ASC 606，对公司合并财务状况、经营成果、权益或现金流无重大影响[359] - 公司预计未来研发费用将增加，外部支出分配的研发费用将持续增长，内部支出增长较慢且更可控[350] - 公司预计未来一般及行政费用将随着员工人数增加而增加，若首个产品候选药物有望获批，薪资及相关费用将增加[354] - 公司在估算应计研发费用时，若实际服务时间和工作量与估计不同，会相应调整应计费用，目前未经历重大调整[362] 政策法规变化 - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[236] - 2018年1月22日，特朗普签署决议延迟《平价医疗法案》部分费用实施，包括“凯迪拉克”税等[236] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》将参与医保D部分的制药商即时折扣从50%提高到70%并填补“甜甜圈洞”[236] - 2013年起，《预算控制法案》触发医保支付给供应商的费用每年最多削减2%，并延长至2027年[237] - 2013年1月，《美国纳税人救济法案》减少医保支付给部分供应商的费用，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[237] - 2019年1月1日起，CMS允许医保优势计划对B部分药物使用阶梯疗法[238] 知识产权相关 - 公司成功依赖于自身、许可方和被许可方建立、维护和保护专利及其他知识产权的能力[260] - 公司从拜耳获得的恩替司他物质组成美国专利RE39,754于2017年9月到期，'166专利经重新颁发为RE45,499，将于2029年8月到期[264][266] - 公司预计基于从UCB许可的待决申请授予的专利（若有）将于2034年到期，基于从艾尔建许可的待决申请授予的专利（若有）将于2036年到期[268][269] - 专利审查过程可能要求公司或其许可方缩小待决和未来专利申请的权利要求范围，可能限制可获得的专利保护范围[263] - 公司和其许可方可能无法在全球范围内保护知识产权，在外国司法管辖区保护和执行专利可能成本高昂且困难[271][272] - 不同国家的专利性要求可能不同，如中国对药物专利性有更高要求，印度药品监管批准与专利状态无关联[273] - 拜耳许可协议在公司在所有国家的特许权使用费义务到期时终止，任何一方可在对方重大违约等情况下终止协议[277] - UCB许可协议在每个国家和每个产品上持续到相关许可专利权利到期、监管排他期到期或首次商业销售后10年，任何一方可在对方重大违约等情况下终止协议[280][281] - 若拜耳许可协议或UCB许可协议终止，公司将无法继续开发、制造、营销或销售恩替司他或SNDX - 6352，且重新谈判协议可能无法获得同等有利条款[278][282] - 公司若违反SNDX - 5613许可协议或协议终止，将失去该产品开发和商业化能力，且需向Allergan子公司Vitae支付最高9900万美元一次性开发和监管里程碑付款，商业化后还需支付低个位数到低两位数的销售特许权使用费及最高7000万美元一次性销售里程碑付款[284] - 许可协议可因一方重大违约、破产等特定事件由任一方终止，Allergan还可因公司挑战专利有效性等情况终止协议[285] - 若未提前终止，许可协议按国家和产品持续至相关专利到期、监管排他期结束或产品首次商业销售后10年，公司向Allergan支付特许权使用费的义务到期时间无法确定[286] - 2011年9月16日《美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日部分条款生效，可能增加公司和许可方专利申请和专利执行的不确定性和成本[290] - 公司和许可方需遵守专利机构的程序、文件提交、费用支付等要求，否则可能导致专利或专利申请失效，使竞争对手进入市场[291] - 公司或许可方可能卷入知识产权诉讼，诉讼费用高、耗时长，结果可能不利，影响公司业务和股价[292] - 第三方可能发起法律程序指控公司侵权，或公司发起程序挑战第三方知识产权有效性，不利结果可能使公司停止相关业务或需获取许可[296] - 公司可能面临第三方声称员工盗用知识产权或对公司知识产权主张所有权的索赔，诉讼失败可能导致公司失去知识产权或人员[298] - 公司依赖保密协议保护商业秘密，但协议可能被违反，且执行索赔困难，若竞争对手合法获取商业秘密，公司竞争地位将受损害[302] 股票与股权相关 - 2017年4月公司提交S - 3表格货架注册声明，允许出售至多2亿美元普通股，其中招股说明书补充文件指定至多5000万美元用于市价发行计划[310] - 截至2018年12月31日，市价发行计划下尚有3210万美元普通股可供出售[310] - 2019年第一季度至3月6日，公司在市价发行计划下出售140,819股普通股，净收益约90万美元[310] - 截至2019年3月6日，市价发行计划下有3120万美元普通股可供出售[310] - 截至2018年12月31日，公司高管、董事、持有5%以上资本股票的股东及其各自关联方实益拥有约60.8%的流通有表决权股票和期权[312] - 公司不再成为新兴成长公司的最早时间节点包括IPO五周年后的第一个财年、年总收入达10.7亿美元或以上后的第一个财年、前三年发行超过10亿美元非可转换债务证券的日期、任一财年末非关联方持有的普通股市值在该财年第二季度末超过7亿美元的财年末[314] - 截至2019年3月6日，公司普通股约有26名登记持有人[330] - 2016年3月公司完成首次公开募股，发行并出售4,809,475股普通股，公开发行价为每股12美元，净收益5050万美元[332] - 公司普通股于2016年3月2日在纳斯达克全球精选市场开始交易，代码为“SNDX”[329] - 根据特拉华州法律，持有公司15%或以上资本股票的持有人，除非持有股票三年或董事会批准，否则公司一般不得与其进行业务合并[322] 办公场地租赁 - 公司总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆，有12,207平方英尺的租赁办公空间，租约2022年3月1日到期；在纽约有4,039平方英尺的租赁办公空间，租约2021年2月28日到期[324]