公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，有两个临床阶段项目，分别是narazaciclib和rigosertib[9] - 公司于1998年12月在特拉华州注册成立，主要行政办公室位于宾夕法尼亚州纽敦市彭斯小径12号[176] - 截至2022年12月31日，公司有17名员工，其中16名为全职员工，另有多名顾问或独立承包商[173] 公司合作与授权情况 - 公司根据1999年1月1日与天普大学的许可协议（2013年3月21日修订），获得包括narazaciclib在内的化合物许可[10] - 公司目前正在评估潜在化合物的授权引进机会[9] - 2017年12月公司与HanX达成合作协议，获前期付款，若药物获批将获里程碑付款和销售提成[18] - 与HanX就narazaciclib在大中华区开发等达成协议，2020年1月获中国IND批准，12月收到FDA研究许可信[49] - 与SymBio就rigosertib在日本和韩国开发等达成协议，获750万美元预付款，可获里程碑付款和15%-20%特许权使用费[50][51] - 与Pint就rigosertib在拉丁美洲开发等达成协议，Pint于2018年4月4日以125万美元购买54463股普通股，溢价319000美元[54][56] - 与Knight就rigosertib在加拿大（及以色列）开发、制造和商业化达成协议，可获里程碑付款和两位数特许权使用费[58][61] - 1999年1月公司与Temple University签订许可协议，支付不可退还预付款，需支付年度许可维护费和低个位数净销售特许权使用费，并支付25%分许可收入[66][67] - 2019年12月公司与Specialised Therapeutics Asia Pte. Ltd.签订15年分销、许可和供应协议，可获临床、监管和销售里程碑付款及两位数分层特许权使用费[63][65] 公司财务数据 - 2022年和2021年研发费用分别为1140万美元和730万美元，预计运营费用中很大一部分仍将与研发相关[48] - 2022和2021财年与SymBio供应协议收入均为0，预付款将在2037年12月前按比例确认[53] 公司股票情况 - 公司普通股、股权、股份和每股金额已追溯调整，以反映2021年5月20日生效的1比15反向股票拆分[2] 公司前瞻性陈述相关 - 公司年报包含前瞻性陈述，这些陈述涉及风险和不确定性[3][4] - 影响公司前瞻性陈述结果的因素包括资金需求、临床试验成败、监管审批等[5][6] narazaciclib项目临床进展 - 2020年1月6日HanX向中国FDA提交的IND获批，9月在中国启动癌症患者1期研究[18] - 中国1期剂量递增研究已完成前五个剂量组，第五组为每日200毫克[19] - 2020年11月向美国FDA提交IND，12月获批，2021年5月开始美国1期研究[20] - 美国1期实体瘤研究第五剂量组（每日口服200毫克）入组完成，观察到一例剂量限制性毒性[20] - 公司将于2023年第一季度启动多中心1/2a期试验，评估纳拉扎西布与来曲唑联合治疗复发性转移性低级别子宫内膜样子宫内膜癌，2期计划入组约30名患者[37] narazaciclib项目药物特性 - narazaciclib抑制ARK5的50%抑制浓度（IC50）为4.95 nM，平衡解离常数（Kd）值为19 nM[11] - narazaciclib抑制ARK5的IC50值在细胞检测中为30 nM，而两种已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[14] - narazaciclib抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，Kd值为0.7 nM[15] - narazaciclib在体外模型中对多种肿瘤细胞系的50%生长抑制浓度（GI50）范围为0.02 µM至1.5 µM[16] - 纳拉扎西布对ARK5的IC50为4.95 nM，可抑制其活性[24] rigosertib项目临床进展 - 一项rigosertib单药治疗RDEB - SCC的2期研究正在招募患者，两名患者数据显示有积极效果[43][44] - 一项rigosertib与PD - 1抑制剂联合治疗KRAS突变NSCLC的1/2a期研究正在进行，14名可评估患者中有1例完全缓解、2例部分缓解和1例病情稳定[38] - 范德堡大学一项评估rigosertib与pembrolizumab联合治疗CPI耐药晚期/转移性黑色素瘤的研究将于2023年3月开始招募患者[40] 疾病相关数据 - 2022年美国预计新增约65950例子宫内膜癌和子宫肉瘤病例，约12550人死亡[35] - 低级别子宫内膜样子宫内膜癌（LGEEC）5年无病生存率和5年生存率分别为81.7%和83.1%[35] - NSGO - PALEO / ENGOT - EN3试验中，来曲唑和帕博西尼组中位PFS为8.3个月，安慰剂组为3.0个月，HR 0.56，95% CI 0.32至0.98，p = 0.04，24周疾病控制率为63.6%，安慰剂组为37.8%[36] - RDEB患者到45岁和55岁时累积死亡风险分别为70%和78.7%[42] 公司专利情况 - 截至2023年3月，公司拥有或独家许可的narazaciclib美国物质组成专利2031年到期，新申请专利预计2043年到期[69] - 截至2023年3月，公司拥有或独家许可的rigosertib美国物质组成专利2026年到期，治疗方法专利2025年到期，联合用药专利2028年到期，新剂型专利2037年到期，新申请专利预计2044年到期[70] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》允许专利期限最多延长5年，总期限不超过产品批准日期起14年[73] - 公司因美国专利商标局问题获得rigosertib物质组成专利1139天、制备工艺专利1155天、剂型专利751天的期限调整[74] 行业竞争情况 - 制药行业竞争激烈，公司面临来自大小药企的竞争，许多竞争对手资源更丰富[77][78] 公司生产与商业化情况 - 公司产品候选药物为合成小分子，通过第三方合同制造商生产，需符合FDA cGMP要求[80] - 公司目前无药品销售、营销和分销组织，可能依靠许可和联合推广协议实现产品商业化[83] 药品审批流程相关 - 美国新药上市需完成临床前测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA、经FDA咨询委员会审查和检查等步骤[87][88] - IND提交后需等待30天才能开始人体临床试验，若FDA在此期间无评论或质疑，可开始试验[90] - 一期临床试验参与者通常为20 - 80人，旨在评估药物安全性等[90] - 二期临床试验参与者一般不超过几百人，用于评估药物有效性等[91] - 三期临床试验参与者通常为几百到几千人，FDA多数情况下要求两项充分且控制良好的三期试验证明药物疗效[93] - NDA提交后，FDA有60天时间决定是否受理，受理后开始深入审查[102] - 对于新分子实体，FDA目标是在受理申请后10个月内完成审查，可延长3个月[102] - FDA审查后会发出批准信或完整回复信，若发完整回复信，申请人可重新提交、撤回申请或要求听证[104] - FDA重新审查重新提交的NDA需2或6个月，取决于信息类型[104] - 产品批准后可能需风险评估和缓解策略，还可能需大量批准后测试、临床试验和监测[105][107] 药品市场独占期相关 - 新药化学实体获NDA批准后有5年营销独占期，期间FDA不接受相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请；特定药物变更有3年独占期；欧盟类似制度下为10年[123] - ANDA或505(b)(2)申请人提交IV段认证后，若NDA和专利持有人在45天内提起专利侵权诉讼，FDA将暂停批准申请，直至30个月、专利到期、诉讼和解、侵权案判决有利或法院确定的其他期限[120] - 相关药物专利所有者在NDA批准后可申请最长5年的专利延期，总专利期限自批准日起不超过14年，欧盟有类似规则[124] - 美国罕见病药物获孤儿药认定，若首个获批用于指定适应症，有7年市场独占期；欧盟获批后有10年市场独占期，满足特定条件可减至6年[136][138] 法规政策相关 - 2020年3月美国国会通过CARES法案，涉及FDA药品短缺和生产数量报告要求等内容[116] - 2021年1月国会通过2020年橙皮书透明度法案，将FDA现有做法编入FDCA[117] - 美国罕见病定义为影响少于20万患者，欧盟为影响不超过万分之五的人群[135] - 2017年减税与就业法案减少了孤儿药产品的可用税收抵免[136] - 自2022年1月31日起，欧盟临床试验法规生效，可通过欧盟临床试验门户进行跨境试验单一申请[128] - 美国允许为严重或危及生命疾病患者提供未获批研究药物，欧盟也有早期获取计划相关法规[131][132] - 美国FDA优先审评指定产品，FDA行动目标日期为自提交申请6个月或自申办方提交8个月，未满足标准审评期为10个月或12个月[143] - 2012年FDASIA法案下，申办方可申请产品候选药物为“突破性疗法”，获此指定可享快速通道指定等多项优势[144] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况加速评估150天给出意见[149] - 《最佳儿童药品法案》规定，满足条件的NDA持有人可获6个月排他性延期[152] - 欧盟含儿科调查计划研究结果获批的药品，补充保护证书可延长6个月，孤儿药有额外2年市场排他期[155] - 美国新反回扣法规两个新安全港和折扣安全港修订实施日期推迟至2032年1月1日[159] - 联邦民事虚假索赔法案授权对每项虚假索赔处以三倍损害赔偿和民事罚款，制药产品常导致数百万美元罚款[160] - 自2004年起，针对生物制药公司的《民事虚假索赔法》诉讼在数量和范围上显著增加，部分销售和推广未批准用途的案件民事和刑事和解金额高达30亿美元[162] - 2023年，加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州将实施新的州隐私法[166] - 《民事虚假索赔法》规定对每项虚假索赔处以三倍损害赔偿和民事罚款，累计可达数千万甚至数亿美元[161] - 《退伍军人医疗保健法》要求制药公司向四个联邦机构提供“覆盖药物”，价格不超过法定最高限价[168] - 《平价医疗法案》为适用的受保药物制造商设定了新的联邦报告要求，涵盖向特定受保对象支付款项等信息[165] - 《健康保险流通与责任法案》经修订后对受保护健康信息的隐私、安全等方面提出要求，并授权对违规者处以民事和刑事处罚[166] - 公司活动可能受到联邦、州和地方各级多个部门的监管，违反相关法律法规可能面临多种处罚[170] narazaciclib项目其他特性及作用机制 - 在临床前Rb阳性乳腺癌异种移植模型中，narazaciclib活性与palbociclib相似，且可能减少中性粒细胞减少症[22] - 纳拉扎昔布能以浓度依赖方式抑制U87细胞迁移百分比，高浓度抑制细胞分裂但未导致细胞死亡[25] - 纳拉扎昔布可抑制三阴性癌细胞迁移72小时，帕博西尼则不能[25] - 多种癌症发病和进展与依赖ARK5活性和钙依赖代谢的C - Myc有关[26] - 抑制ARK5对MYC过表达肿瘤致命，纳拉扎昔布抑制ARK5有望克服CDK4/6抑制剂耐药性[26] - 临床前研究表明HR阳性乳腺癌等多种恶性肿瘤可能对纳拉扎昔布有临床反应[26] - 纳拉扎昔布在四种小鼠异种移植模型中显示有靶向活性且对动物无毒[26] CSF1R相关机制 - CSF1R有2个高亲和力结合配体CSF - 1和IL - 34，CSF - 1对髓系祖细胞分化增殖重要[27] - 高水平CSF - 1对招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）至关重要，TAMs参与肿瘤多种进程[27] - CSF - 1或CSF1R过表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关[28] - 抑制CSF1R信号通路可减少肿瘤微环境中M2巨噬细胞/TAMs数量，改善抗肿瘤免疫治疗[28]