REVEAL试验进展 - 公司完成REVEAL试验A部分10名患者给药，其中队列二（高剂量，1x10¹⁵总vg）6人，队列一（低剂量，5.7x10¹⁴总vg）4人[19][28] - 截至2025年2月17日数据截止，REVEAL试验A部分给药的10名患者中，TSHA - 102总体耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性[19][28] - 预计2025年上半年报告REVEAL试验各队列安全性和有效性数据及TSHA - 102预期关键试验设计更新[19] - 2024年6月，REVEAL 1/2期青少年和成人试验报告两名患者有持续新临床改善和功能增益，儿科试验报告两名患者有初步临床改善和功能增益[29] - 青少年和成人试验低剂量队列两名患者治疗后多领域有改善和功能增益，患者二癫痫事件显著减少，抗癫痫药物用量降低25% [31] - 患者二接受TSHA - 102治疗后8.5个月无癫痫发作[31] - REVEAL试验B部分将使用A部分确定的最大耐受剂量或最大给药剂量进行剂量扩展[26] - REVEAL试验疗效终点包括临床医生和护理人员对患者的评估，B部分将聚焦客观功能增益指标[27] - 儿科试验低剂量队列（n=2）中TSHA - 102耐受性良好，截至2025年2月17日无治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性[35] - 两名儿科患者基线特征：患者一是6岁患三期“假静止”雷特综合征的女性，CGI - S基线评分为5；患者二是7岁女性，CGI - S基线评分为4[36] - 治疗四周后多领域出现改善，患者一持续至12周，患者二持续至8周，如患者一手功能从基线时握物12秒提升至可握物3分钟[37] - REVEAL试验A部分已完成10名患者给药，预计2025年上半年报告高剂量组（n = 6）和低剂量组（n = 4）的安全和疗效数据及关键试验设计更新[39] TSHA - 102药物资质 - TSHA - 102获美国FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道和再生医学先进疗法指定，获欧盟委员会孤儿药指定，获英国MHRA临床试验批准和创新许可与准入途径指定[20] 疾病患者群体数据 - 全球超过35万患者受雷特综合征影响，美国、欧盟和英国典型雷特综合征可治疗患者群体估计在1.5万至2万人之间[25] - CLN1疾病全球估计发病率约为1/138000活产儿，美国和欧盟估计患病率为1000例患者[42] - 美国约60%被诊断为CLN1疾病的儿童为早发婴儿型，其余40%为晚发儿童型[43] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟的估计患者数量为1900人[49] - 美国和欧洲受MAPT介导的FTD影响的患者约11000人，受MAPT介导的PSP和CD影响的患者为2000 - 2500人，美国约620万、欧洲约780万人受阿尔茨海默病影响[52] - 全球每12000 - 20000名患者中约有1人受安吉尔曼综合征影响，美国和欧洲估计有55000名患者[56][61] - 全球约每6000人中就有1人受脆性X综合征影响，美国和欧洲估计有75000名患者[62][66] 公司合作与费用支付 - 公司与UT西南医学中心协议中向其发行2179000股普通股[69] - 公司2020财年向Abeona支付300万美元一次性前期许可费用于CLN1疾病许可协议，还支付400万美元购买指定库存并报销研发成本[73] - 公司就CLN1疾病许可协议需向Abeona支付最高2600万美元监管相关里程碑款项和最高3000万美元销售相关里程碑款项，以及高个位数净销售特许权使用费[73] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[74] - 2020财年公司向Abeona支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项、最高3000万美元销售里程碑款项及高个位数净销售特许权使用费[78] - 2022年3月TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，公司在2022年运营合并报表中记录100万美元研发费用，7月支付该款项[79] - 2023年5月TSHA - 102在REVEAL试验中给首位患者用药，触发里程碑付款，公司在2023年运营合并报表中记录350万美元研发费用，8月支付该款项[79] - 2022年10月21日公司与Astellas签订期权协议，授予其对TSHA - 120和TSHA - 102的独家选择权[81] - 2024年1月公司将TSHA - 120的FDA研究性新药申请及临床研究材料返还给NINDS，7月GAN许可协议终止[82] 公司专利情况 - 截至2024年2月24日，公司获得5项美国专利、14项外国专利许可，有54项外国专利申请和13项美国实用专利申请待决[87] - TSHA - 102相关的部分专利申请若获批，预计2038 - 2041年到期[87][88][89] - TSHA - 118相关的部分专利申请若获批，预计2037 - 2040年到期[90][91] - TSHA - 105相关的部分专利申请若获批，预计2041 - 2042年到期[92][93] - TSHA - 106相关的部分专利申请若获批，预计2040 - 2042年到期[94][95] 药品审批政策 - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付高额申请用户费，除非获得豁免[107] - FDA在收到BLA申请60天内决定是否受理，受理后标准审评目标为10个月，优先审评目标为6个月[107][108] - 产品获批后，FDA可能要求进行一项或多项4期上市后研究和监测[111] - 快速通道产品在产品开发期间可与审评团队频繁互动，提交BLA后可能符合优先审评条件，还可能符合滚动审评条件[112] - 突破性疗法认定包含快速通道项目所有特征，且FDA从1期就开始更深入参与和指导[113] - 再生医学先进疗法（RMAT）的新药申请或BLA可能符合优先审评或加速批准条件[114] - 产品符合优先审评条件时，FDA目标是在60天受理日期后的6个月内对营销申请采取行动[116] - 治疗严重或危及生命疾病的产品，若对替代终点有影响且可能预测临床获益，可获加速批准，但需进行上市后临床研究[117] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物或生物制品，申请BLA前需申请孤儿药认定[119] - 首个获FDA批准的孤儿药有7年独家批准权，还有研究税收抵免和免BLA申请费等好处[120] - 罕见儿科疾病指主要影响0 - 18岁个体、在美国患者少于20万，或患者超20万但开发和生产药物成本无法从美国销售收回的严重或危及生命疾病[122] - 罕见儿科疾病产品获批后，申办者可能获得优先审评券，该券可无限次出售或转让，PRV计划延至2024年12月20日，潜在发放期至2026年9月30日[123] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，FDA批准需在参照产品首次许可12年后生效[130] 欧盟药品法规 - 欧盟临床试验新规CTR于2022年1月31日实施，过渡期3年至2025年1月31日结束，此后新或正在进行的试验均适用该规定[133][135] - 欧盟集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估可减至150天[139] - 分散程序中，参考成员国在收到有效申请120天内准备评估草案，相关成员国90天内决定是否批准[140] - 欧盟MA初始有效期5年，可基于风险 - 效益平衡重新评估续期，至少在到期前9个月提交更新数据，有理由时可再续5年，之后无限期有效[142][143] - 未在授权后3年内将药品投放欧盟市场（集中MA）或授权成员国市场，授权失效[143] - 针对未满足医疗需求且具重大公共卫生利益的创新产品，可申请PRIME计划，获EMA早期积极监管对话等支持[144] - 创新药品获营销授权后通常享有8年数据独占期和10年市场独占期，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期可最多延长1年至11年[152] - 孤儿药获营销授权后，获批治疗适应症有10年市场独占期，符合PIP的孤儿药可延长2年，若第5年末不满足指定标准，独占期可能减至6年[156][157] - 欧盟规定所有新药营销授权申请需含儿科试验结果，符合条件产品获营销授权且研究结果纳入产品信息后，普通药SPC可延长6个月，孤儿药市场独占期可延长2年[150] - 欧盟规定罕见病或未满足医疗需求药物，若影响人数不超万分之5或无孤儿身份无足够回报，且无满意诊疗方法，可获孤儿药认定[154] - 欧盟营销授权持有人需建立药物警戒系统，任命负责人，履行疑似严重不良反应快速报告和定期安全更新报告提交义务[158] - 所有新营销授权申请需含风险管理计划，监管机构可附加风险最小化措施或授权后义务[159] - 欧盟药品广告和推广需遵守欧盟及成员国法律，宣传材料要符合产品特性摘要，不符合属标签外推广被禁止[160] 美国药品法规及影响 - 美国联邦反回扣法禁止为诱导转诊、购买或推荐支付报酬，有法定例外和监管安全港但范围窄，安排合法性个案评估[162][163] - 民事虚假索赔法等禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔，多家药企因提供免费产品被起诉[164] - 制药公司还受美国联邦及其他司法管辖区医疗保健法规约束，如HIPAA等欺诈、滥用、透明和隐私法[161] - 美国联邦法律要求特定药品等制造商每年向CMS报告向医生等支付或转移价值的信息[166] - 公司若违反相关法律，可能面临重大民事、刑事和行政处罚等后果[167] - 产品获批后的销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且美国无统一政策[168] - 美国政府等实施成本控制计划，可能限制获批产品的销售[171] - ACA改变美国医疗融资方式，影响制药行业，IRA对其进行了部分调整[174] - 自2013年4月起，Medicare向供应商的付款每年削减2%，该规定将持续到2032年[175] - IRA要求HHS对特定生物制品进行价格谈判，对价格上涨过快的药品征收回扣[176] 欧盟健康技术评估法规 - 2025年1月12日起，HTA Regulation逐步实施，旨在协调欧盟各国的健康技术评估[177] 公司数据隐私与安全 - 公司受众多数据隐私和安全法律约束，CCPA和EU GDPR增加了合规义务[180] 公司人员情况 - 截至2024年12月31日，公司有73名全职员工，均位于美国[185] 公司财务数据 - 2024年和2023年公司净亏损分别为8930万美元和1.116亿美元，截至2024年12月31日累计亏损6.023亿美元[192] - 公司通过股权融资获得6.71亿美元总收益来支持运营[192] - 截至2024年12月31日，公司现金及现金等价物为1.39亿美元，预计可支撑运营至2026年第四季度[200] 公司贷款情况 - 2023年11月13日，公司与Trinity Capital签订贷款协议，可获得最高4000万美元的定期贷款[203] - 公司在Trinity定期贷款协议关闭时提取了全额4000万美元[207] - 违反Trinity定期贷款协议的契约或业务发生重大不利变化可能导致违约事件，违约时贷方有权宣布未偿金额立即到期应付[204][206] - 公司在Trinity定期贷款协议下的未偿金额由现有和未来所有资产（包括知识产权）担保[206] 公司运营风险 - 公司自成立以来一直亏损，预计未来几年仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[191][192] - 公司所有产品候选均处于临床前或临床开发阶段，可能无法成功开发、获批和商业化[191] - 公司需要大量额外资金来满足财务义务和实现业务目标，若无法及时筹集资金，可能会缩减运营[191][199] - 公司运营历史有限，且无产品商业化历史，投资者难以评估其业务成功和未来可行性[191][197] - 公司目前仅依赖与UT Southwestern的合作进行临床前研发，合作出现问题将对业务造成重大损害[191] - 公司可能没有足够现金偿还或再融资债务，可能需延迟、限制、减少或终止产品开发或商业化努力[208] - 筹集额外资本可能导致股东股权稀释，限制公司运营或使公司放弃技术或产品候选权[209] - 不利的全球经济状况可能对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[211] - 公司目前的主要产品候选药物TSHA - 102处于开发阶段，获批和商业化存在不确定性[212] - 公司所有产品候选药物都处于临床或临床前开发阶段，成功开发、获批和商业化存在风险[214] - 公司产品候选药物产生收入取决于有效IND、成功完成临床试验等多个因素[215] - 公司可能因债务融资和股权融资协议中的契约限制采取特定行动的能力[209] 公司产品项目调整 - 公司已将TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估项目优先级降低，未来可能重新评估或寻求合作推进[41] 疾病相关特征 - 部分脆性X综合征患者FMRP蛋白表达低于正常水平的10%[63] 疗法设计特点 - 安吉尔曼综合征新型基因替代疗法设计使短、长hUBE3A亚型表达比例接近内源性的3:1[58]