公司业务概述 - 公司是临床阶段公司，开发心血管疾病基因药物，管线项目针对驱动动脉粥样硬化性心血管疾病的三种脂蛋白途径[19] - 公司目标是通过提供单疗程基因编辑治疗打破心血管疾病慢性护理模式[31] - 公司正在开发一系列单疗程基因编辑疗法，利用21世纪生物医学的多项突破[38] - 公司执行的策略包括分阶段推进PCSK9和ANGPTL3项目、扩展基因编辑疗法管线、通过战略合作拓展和商业化项目等[39] 各管线项目进展 - VERVE - 102和VERVE - 101靶向PCSK9基因，VERVE - 102正在Heart - 2试验中评估，该试验预计有四个剂量队列，前三个剂量队列分别为0.3 mg/kg、0.45 mg/kg和0.6 mg/kg，计划2025年第二季度公布前三个剂量队列数据，下半年公布剂量递增部分最终数据[21][22] - 2024年4月公司暂停Heart - 1试验的VERVE - 101入组，预计在Heart - 2试验剂量递增阶段保持暂停，2025年第二季度更新PCSK9项目，下半年启动2期临床试验[23][24] - VERVE - 201靶向ANGPTL3基因，正在Pulse - 1试验中评估，预计2025年下半年更新ANGPTL3项目[25][26] - VERVE - 301靶向LPA基因，与礼来合作开发，正在进行临床前研究以支持监管申报[27][28] - Heart - 2临床试验预计包括四个剂量队列，每个队列3 - 9名HeFH或早发性冠心病参与者，已完成或正在进行前三个剂量队列（0.3mg/kg、0.45mg/kg、0.6mg/kg）给药，截至2025年2月13日，VERVE - 102耐受性良好[76][77] - 预计2025年第二季度提供Heart - 2试验前三个剂量队列参与者的人口统计学、初始安全性和有效性数据，2025年下半年报告剂量递增部分最终数据[78] - Heart - 1临床试验已对13名有已确诊ASCVD和未控制的高胆固醇血症的HeFH患者给药[79] - Heart - 1试验2023年11月公布前10名参与者中期数据，单剂注射VERVE - 101后一个月观察到血液PCSK9蛋白水平和LDL - C剂量依赖性降低[80] - 2024年4月因第13名参与者出现实验室异常暂停Heart - 1试验入组，非临床研究表明VERVE - 101中的LNP可能是异常主因[81] - 2024年10月公布Heart - 1试验额外中期数据，0.45mg/kg和0.6mg/kg两个高剂量组PCSK9蛋白平均降低超60%，0.45mg/kg组LDL - C平均降低42%（n = 6），0.6mg/kg组降低57%（n = 1）[82] - Heart - 1试验入组预计在Heart - 2试验剂量递增阶段保持暂停，预计2025年第二季度更新PCSK9项目，下半年启动2期临床试验[84] - 公司计划2025年下半年向礼来交付PCSK9项目选择加入数据包并获决策[85] - 公司计划开发VERVE - 201治疗难治性高胆固醇血症和HoFH患者，其利用GalNAc - LNP技术，2024年第四季度对Pulse - 1试验首名患者给药，预计2025年下半年更新ANGPTL3项目[86][93] - 临床前研究中，VERVE - 201在2.5mg/kg和3.0mg/kg剂量下使人源化ANGPTL3转基因小鼠ANGPTL3蛋白最多降低98%[94] - 公司计划开发VERVE - 301治疗ASCVD和高Lp(a)浓度患者，正进行临床前研究支持其临床开发的监管申报[94][95] - 公司进行90天临床前研究评估顺序给药，1.0mg/kg的VERVE - 101前体和1.0mg/kg的VERVE - 201前体顺序给药后，PCSK9和ANGPTL3血浆蛋白水平降低超90%[101] 心血管疾病相关研究数据 - 研究表明，已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者LDL - C降低39 mg/dL持续五年，进一步发生动脉粥样硬化性心血管疾病事件风险降低21%，终身保持类似LDL - C差异，首次发生动脉粥样硬化性心血管疾病事件风险降低达88%[33] - 获批的靶向PCSK9疗法在杂合子家族性高胆固醇血症患者中平均LDL - C降低40 - 60%，但两项研究显示4年后50%或更少患者继续接受PCSK9抑制剂单克隆抗体或他汀类药物治疗[34] - 美国门诊心血管护理全国登记处中，260万发生临床动脉粥样硬化性心血管疾病事件患者中，53%未接受任何降胆固醇治疗，72%高于美国心脏协会/美国心脏病学会推荐的LDL - C水平[35] - 约6000名心脏病发作后患者临床试验数据显示，约3000名免费获得药物患者中，仅39%完全坚持他汀类药物治疗[35] - 家族性高胆固醇血症（FH）中，杂合子型（HeFH）患病率约为1/250，美国约140万患者，欧盟和英国约210万患者；纯合子型（HoFH）患病率约为1/250000，美国约1300患者，欧盟和英国约2700患者；难治性高胆固醇血症在美国和欧盟及英国各约200万患者[63] - 全球登记中仅3%的HeFH患者LDL - C水平达到或低于临床治疗指南[65] - 自然发生PCSK9基因功能缺失突变的成年人LDL - C水平比无突变者低38mg/dL，患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险降低88%[70] - FOURIER试验和ODYSSEY OUTCOMES试验显示，PCSK9单克隆抗体治疗使已确诊ASCVD患者主要心血管事件额外降低15%，平均使LDL - C降低约60%[71] - ORION - 9试验中，inclisiran治疗组510天后PCSK9水平较基线下降60.7%，LDL - C较基线降低39.7%[72] - 约25%的ASCVD患者Lp(a)浓度≥125nmol/L，近期研究显示靶向肝脏Lp(a)表达的疗法可使循环Lp(a)浓度降低超80%[96][99] 基因编辑技术相关 - 公司选择基因编辑作为开发单疗程基因编辑疗法的核心技术，可获取多种基因编辑技术并开发新技术[42] - CRISPR - Cas是基于核酸酶的基因编辑，能靶向基因组DNA序列，但有局限性[43] - 碱基编辑是下一代基因编辑方法，能在单碱基水平精确高效编辑，公司通过ARCLA可获取两种碱基编辑器[44][46] - 公司的PCSK9和ANGPTL3候选产品使用ABE将A:T碱基对永久转换为G:C碱基对[47] - 公司开发新的基因编辑器用于LPA项目和其他管线项目[48] - 公司采用多种正交测定法评估和最小化脱靶编辑风险[50] - 公司所有项目采用非病毒LNP方法将mRNA和gRNA分子递送至肝脏细胞，有多项潜在优势[51][52] - 公司优化内部LNP发现平台，用于当前和未来治疗项目[53] - 单疗程基因编辑治疗设计为单剂量静脉输注，LNP有分剂量给药潜力[54] - 公司产品候选药物类似已获批的LNP封装siRNA和mRNA新冠疫苗，预计受益于全球LNP封装mRNA生产能力提升[59] 公司生产与合作情况 - 公司目前依靠第三方合同制造组织和供应商，计划继续扩大和加强合作网络[103] - 公司持续投资RNA生产、LNP配方的工艺开发以及分析方法开发[104] - 2019年4月公司与Beam签订协议，发行276,075股普通股[123] - 2023年10月Lilly获得Beam在ARCLA下的部分权利，PCSK9和ANGPTL3项目分享33%全球开发费用，美国商业化利润和费用50/50分成[125] - 对于未披露的第三个CVD基因靶点，Lilly有权选择分享35%全球开发费用和35%全球商业化利润及费用[125] - 对于合作产品，公司在境外需支付最高560万美元临床和监管里程碑费用以及最高750万美元销售里程碑费用[127] - 非合作产品方面，公司需支付最高达1130万美元的临床和监管里程碑费用以及最高达1500万美元的销售里程碑费用[128] - 公司与礼来合作产品在美国以外或非合作产品在全球销售时，需向礼来支付净销售额低至中个位数百分比的分层特许权使用费[129] - 公司与Acuitas的许可协议中，支付200万美元的前期许可费（减去先前支付的目标保留费），每年支付80万美元许可维护费直至达到特定开发里程碑[140] - 公司与Acuitas的许可协议中，需支付最高达980万美元的临床和监管里程碑费用以及950万美元的销售里程碑费用，并按低个位数百分比支付特许权使用费[141] - 公司与诺华的许可协议中，2021年支付80万美元的一次性、不可退还的前期费用，需支付最高达1000万美元的临床和监管里程碑费用以及3500万美元的销售里程碑费用[144] - 2022年6月，公司修订与诺华的许可协议，因增加许可领域支付280万美元的一次性、不可退还的前期费用[146] - 公司与博德研究所和哈佛大学的Cas9许可协议中，支付10万美元的前期许可费并发行138,037股普通股[153] - 公司与博德研究所和哈佛大学的Cas9许可协议中，因优先股融资和首次公开募股分别额外发行309,278股和878,098股普通股[153][154] - 公司与博德研究所和哈佛大学的Cas9许可协议中，需支付低至中五位数美元的年度许可维护费，部分可抵同年特许权使用费[154] - 公司与博德研究所和哈佛大学的Cas9许可协议中，针对不同患者数量疾病的许可产品，需支付最高达570万美元或1740万美元的临床和监管里程碑费用，以及最高达5400万美元的销售里程碑费用[155] - 公司有义务向博德研究所（Broad）和哈佛支付最高3130万美元的分层成功付款[156] - 公司已根据Cas9许可协议以现金支付约630万美元的市值成功付款[156] - 2022年7月公司与Vertex达成四年全球研究合作协议，2025年1月Vertex通知90天内终止协议[162][163] - 2023年6月公司与礼来（Lilly）达成五年全球研究合作协议，8月收到礼来3000万美元预付款[164][166] - 公司有资格从礼来获得最高1.9亿美元研发里程碑付款和最高2.75亿美元商业里程碑付款[166] - 公司有资格从礼来获得分层递增的高个位数和低两位数全球净销售额特许权使用费[166] - 完成1期临床开发后，公司有权选择参与成本和利润分成安排，需支付选择费并承担40%开发和商业化成本[167] - 若礼来选择额外预定目标，公司有资格获得最高4.65亿美元研究、开发和商业里程碑付款[169] - 博德研究所和哈佛有权获得公司、关联方或转授权方销售许可产品的中个位数百分比特许权使用费（人类疾病预防或治疗产品）和低个位数百分比特许权使用费（其他许可产品）[157] - 若公司转授权哈佛/博德Cas9专利权利，博德研究所和哈佛有权获得10% - 20%转授权收入，达到特定临床里程碑后降至高个位数[157] 公司面临的竞争与风险 - 公司面临来自多方面的竞争，竞争对手资源和专业知识更丰富[107][108] 公司专利情况 - 截至2024年12月31日，公司专利有效期从2041年到2044年[118] - PCSK9项目专利包括1项已发布美国专利、1项待决美国专利申请和超20项外国专利或专利申请[119] - ANGPTL3项目专利包括1项已发布美国专利、2项待决美国专利申请和超35项外国专利或专利申请[121] 法规政策相关 - 临床研究结果披露可延迟最多两年[177] - 截至2024年12月，FDA已发出6份不合规通知[177] - 未按要求提交临床试验信息，每天最高面临10000美元民事罚款[177] - 2016年《21世纪治愈法案》要求，公司若有关于扩大使用请求的政策，须公开该政策，公开时间为2期或3期试验开始时或药物获得相关指定后15天内[180] - 2018年5月30日《尝试权法案》签署成为法律，符合条件患者在特定情况下可寻求治疗，公司无义务向符合条件患者提供试验产品[181] - 2022年12月《食品药品综合改革法案》要求公司为3期临床试验或关键研究制定并提交多样性行动计划[188] - 2024年1月FDA发布关于临床试验中收集种族和族裔数据政策的草案指南[188] - 2025年1月FDA应特朗普总统行政命令从网站移除草案指南，影响未知[188] - 2023年6月FDA发布更新GCP建议的草案指南及关于实施分散式临床试验的草案指南[189] - 临床开发计划中，公司与FDA互动时，进展报告至少每年提交一次，严重不良事件发生时需更频繁提交，IND安全报告在特定情况需提交[194] - 公司须在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[198] - 对于治疗严重或危及生命疾病的产品，FDA须在1期结束会议前或收到研究计划后90天内与公司会面讨论儿科研究计划[199] - FDA建议对整合载体等进行15年长期随访研究，对AAV载体进行长达5年随访研究[205] - 2025财年提交和审查申请的费用约为430万美元，获批NDA的公司每个合格处方药产品的年度计划费用超403,889美元[209] - FDA在收到申请60天内进行初步审查并告知公司是否可进行实质性审查[210] - 标准新分子实体申请FDA初始审查时间为10个月，“优先审查”申请为6个月，可延长3个月[212] - FDA审查时会向公司提交信息请求并设定回复期限[214] - FDA会对新产品制造设施进行批准前检查[214] - FDA可能检查公司和临床试验站点以确保符合IND和GCP要求[215] - FDA可能要求公司提交REMS以确保产品效益大于风险和安全使用[218]