pegozafermin治疗MASH临床进展 - 公司主导候选产品pegozafermin的44mg每两周和30mg每周剂量组在非肝硬化MASH患者中达到美国FDA指导定义的主要组织学终点[19] - 2023年9月，FDA授予pegozafermin治疗MASH患者的突破性疗法认定；2024年3月，EMA授予其优先药物认定[19][20] - 公司开展了pegozafermin的1a期和1b/2a期临床试验，1a期试验中pegozafermin耐受性良好[54] - 2b期（ENLIVEN）试验共招募219名纤维化2或3期且NAS ≥ 4的MASH患者，随机分配接受不同剂量pegozafermin或安慰剂治疗48周[55] - 2023年3月公布ENLIVEN试验顶线数据，44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组均高度显著达到两个主要组织学终点[56] - 44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组分别有27%和26%的患者出现至少一个阶段的纤维化改善且MASH无恶化，是安慰剂组7%的3.5倍[56] - 44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组分别有26%和23%的患者MASH缓解且纤维化无恶化，是安慰剂组2%的12 - 14倍[57] - ENLIVEN试验中14名代偿性肝硬化（F4）患者继续参与研究，12名患者在第24周进行随访活检，11名接受pegozafermin治疗的患者中有5名出现至少一个阶段的肝纤维化改善且MASH无恶化[60] - 2023年11月公布ENLIVEN试验盲法延长期顶线数据，44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组在关键肝脏健康指标上均有显著改善[62] - ENLIVEN试验延长期，19名安慰剂组患者重新随机分配接受30 mg每周一次的pegozafermin治疗[63] - 接受背景GLP - 1治疗的患者中，接受pegozafermin治疗的患者在肝纤维化、肝损伤/炎症、肝脂肪和脂质等指标上比安慰剂组获益更大，如MRI - PDFF肝脂肪变化分别为 - 34%和 - 53%[66][67] - 2023年12月公司与FDA举行成功的2期结束会议，支持pegozafermin进入3期计划和未来BLA申请[71] - 3期ENLIGHTEN计划包括2项随机、双盲、安慰剂对照试验，分别于2024年3月和5月启动[71] - 公司预计在2027年上半年和2028年分别公布ENLIGHTEN - Fibrosis和ENLIGHTEN - Cirrhosis试验组织学队列的 topline 数据[22] - 预计2027年上半年和2028年分别公布ENLIGHTEN - Fibrosis和ENLIGHTEN - Cirrhosis试验组织学队列的顶线数据[72] pegozafermin治疗SHTG临床进展 - 2022年6月公司报告pegozafermin治疗SHTG的2期临床试验ENTRIGUE积极顶线结果[76] - 2022年公司获FDA反馈支持pegozafermin进入治疗SHTG的3期试验[77] - 2023年5月公司启动SHTG的3期试验ENTRUST，计划招募360名患者，2024年12月完成369名患者入组[78][80] - 2024年12月，SHTG的ENTRUST试验完成369名患者的入组，预计2026年第一季度公布 topline 数据[23] - 预计2026年第一季度公布ENTRUST试验顶线数据[80] MASH和SHTG疾病情况 - MASLD影响约25%的全球人口，约20% - 25%的MASLD患者会发展为MASH[31] - MASH患者肝脏脂肪可超20%，而健康肝脏脂肪含量低于5%；约20% - 45%的患者会发展为肝硬化，约8%的晚期纤维化患者会发展为HCC[32] - SHTG定义为甘油三酯水平≥500mg/dL，与多种疾病风险增加相关，占所有急性胰腺炎发作的10%[33] - 美国约有400万甘油三酯水平≥500mg/dL的患者，其中约80万患者现有疗法治疗不足[34] - 第三方研究中，高达50%的SHTG治疗患者使用获批药物后甘油三酯水平仍无法降至<500mg/dL[35] 公司战略与产品情况 - 公司战略重点包括推进pegozafermin治疗MASH和SHTG的临床开发、扩大生产及建立商业基础设施[26] - 公司开发的pegozafermin是FGF21的糖聚乙二醇化类似物，用于治疗MASH和SHTG，其分子大小从19.4 kDa增至40 kDa[47][51] 公司合作与费用情况 - 2018年4月公司与Teva签订FGF21协议，支付600万美元不可退还预付款[81][83] - 2023年第四季度公司因ENTRUST临床试验达到里程碑向Teva支付250万美元[83] - 公司最多需向Teva支付6500万美元商业里程碑款项，并按低至中个位数百分比支付特许权使用费[83] 美国临床试验与审批法规 - 在美国开展临床试验前公司需向FDA提交IND申请，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题[90][91] - 人体基因转移试验需经机构生物安全委员会（IBC）评估，该评估可能导致临床试验启动延迟[92] - 临床试验分三个阶段，1期测试安全性等，2期评估初步疗效等，3期进一步评估剂量和疗效等[95] - 公司提交BLA需支付高额申请用户费，除非有豁免或免除情况[98] - FDA在收到BLA申请60天内审查是否完整，标准申请目标审查时间为10个月，优先审查为6个月[99] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，完整回复信会描述申请缺陷[100] - 产品获批后可能有使用限制，FDA可能要求开展4期上市后研究和监测[101] - FDA有快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准等加速项目，但不保证产品获批[102] - 产品获突破性疗法认定需初步临床证据显示有显著改善，该认定包含快速通道项目特点[103] - 组合产品由FDA根据主要作用模式指定主要管辖中心，需符合药品和设备的cGMP要求[105][106] - 产品获FDA批准后仍受广泛持续监管，变更需先经FDA审查批准，还有持续用户费用要求[107] - 若未遵守监管要求和标准，FDA可能撤销批准，产品或面临召回等后果[109][110] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，批准在12年后生效，12年内有竞争产品获批条件[115] - 参照生物制品自首次许可起有12年排他期，首个被认定与参照产品可互换的生物制品有不同时长排他期[117] - 美国获批BLA后，相关药品专利所有者可申请最长5年专利延期，延期后总专利期限自产品许可日起不超14年[120] 医疗保健法规 - 制药公司受联邦、州和外国司法管辖区的医疗保健法规约束，如AKS、FCA、HIPAA等[121] - AKS禁止为诱导转诊等支付报酬，有法定例外和监管安全港但范围狭窄[122] - 民事和刑事虚假索赔法及民事货币处罚法禁止提交虚假或欺诈性联邦政府资金索赔[124] - 美国联邦医师付款阳光法案要求特定制造商向CMS报告相关支付等信息，加州法案要求医生通知患者相关数据库[128] - 众多州、联邦和外国法律规范个人信息（包括健康信息）的收集、使用等，HIPAA等有数据隐私等义务[132][133] - 违反HIPAA可能面临重大民事、刑事和行政罚款及处罚，HITECH增加了相关处罚并赋予州检察长新权力[135] 美国医疗政策 - 2023年8月29日HHS公布首批10种参与价格谈判的药品，2024年进行谈判，2025年1月CMS公布15种额外参与谈判的Medicare Part D药品[145] - IRA的“通胀回扣”规定自2023年起生效，若药品价格涨幅超过通胀率，制造商需向联邦政府支付回扣[145] - 自2022年10月起，符合条件的生物类似药在5年内可获得Medicare Part B支付增加[145] - ACA于2010年3月颁布，改变美国医疗融资方式，影响制药行业，IRA将ACA市场保险补贴延长至2025年计划年度[149] - IRA从2025年起消除Medicare Part D计划的“甜甜圈洞”，降低受益人自付费用上限并设立新的制造商折扣计划[149] - 2011年《预算控制法》规定，自2013年4月起，Medicare向供应商的付款平均每年自动削减2%，直至2032年[150] - 2018年《两党预算法案》将Medicare Part D覆盖折扣计划中制造商需提供的折扣从50%提高到70%[150] - 2021年1月1日起，CMS允许Medicare Advantage Plans对Part B药物使用阶梯疗法等多项规定生效[151] - 2023年12月7日，拜登政府宣布通过《拜杜法案》的 march - in 权利控制处方药价格[151] 欧盟药品法规 - 新药上市申请需包含风险管理计划，自2023年10月20日起，EMA会发布集中授权产品的风险管理计划[159] - 营销授权初始有效期为五年，续期后有效期不限，除非有正当理由，申请续期需至少在五年有效期满前九个月向EMA提出[160] - 欧盟创新药（NCE）可获八年数据独占期和十年市场独占期，若在数据独占期内获得新治疗适应症授权，可额外获得一年非累积市场独占期[161][162][163] - 数据独占期从产品在欧盟首次获得营销授权之日起算，八年后可提交仿制药申请，仿制药上市时间可能在首次授权后10年或11年[164] - 集中授权程序中，EMA的CHMP评估营销授权申请原则上需210天，特殊情况可加速至150天，EC在收到CHMP意见后67天内授予营销授权[157] - 分散授权程序允许公司同时向多个欧盟成员国主管当局提交相同的营销授权申请，参考成员国主管当局负责审查并提供评估报告[158] - 2023年4月26日，EC提交欧盟制药立法改革提案，目前草案未最终确定且未生效，欧洲议会于2024年4月10日通过改革支持立场[166] - 违反GDPR及相关国家数据保护法，可能面临最高2000万欧元或违规公司全球年收入4%的罚款（以较高者为准）等处罚[170] 行业竞争与公司风险 - 生物制药行业竞争激烈，关键竞争因素包括疗效、安全性、耐受性、可靠性、给药便利性、价格、仿制药竞争水平和报销情况[173] - 若pegozafermin获批治疗MASH或SHTG，将面临来自已获批和研发中产品的竞争[174][175] - 公司业务受美国和以色列等地关于安全工作条件、制造规范、环境保护等法律法规影响，违反可能承担损害赔偿、环境修复和政府罚款责任[172] - 公司无生产pegozafermin的制造设施，依赖第三方进行生产[177] - 公司业务依赖产品候选物pegozafermin的成功，其尚未完成关键试验[208][213] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，先前试验结果不一定能预测未来结果[208][214] - 公司需要大量额外资金来支持运营，资金可能无法以可接受条款获得或根本无法获得[208][217] - 若临床测试延迟，公司商业前景将受不利影响，成本可能增加[208] - 若临床试验患者招募困难，临床开发活动可能延迟或受不利影响[208] - 公司依赖第三方生产产品候选物，第三方的任何失败可能影响公司临床试验、监管批准或产品商业化[208] - pegozafermin和未来产品候选物可能有不良副作用，影响监管批准或商业前景[208] - 公司自成立以来一直有净亏损，预计未来几年运营亏损将大幅增加且可能无法盈利[208][209][212] 公司生产与合作情况 - 公司与Northway Biotechpharma和BiBo Biopharma Engineering Co., Ltd.有供应协议，并与BiBo合作进行工艺优化[180] - 公司已成功开发两种冷藏液体制剂，获FDA批准并用于试验，还与两家商业灌装供应商签约[181] - 2024年4月公司与BiBo签订合作协议，BiBo将建生产设施为公司供应pegozafermin[182] 公司专利情况 - 公司FGF21专利组合包括十个家族，部分专利已在多国获得授权保护[188] 公司人员情况 - 截至2024年12月31日，公司有93名全职员工，70人从事研发活动[197] - 截至2024年12月31日，约62%的员工为女性，38%为男性[198] - 公司覆盖90%的员工每月医疗保健保费[200] 公司成立与运营情况 - 公司于2018年1月在以色列成立，2019年6月进行内部重组成立89bio, Inc.，9月89Bio Ltd.成为其全资子公司[202] - 公司是临床阶段生物制药公司，2018年开始运营，尚无获批商业销售产品[209] 公司资金情况 - 公司现有现金、现金等价物和有价证券，加上2025年2月股权融资所得2.699亿美元净收益，至少可满足提交10 - K表格后一年的预计运营需求[217]