财务状况 - 公司2024年和2023年净亏损分别为1.959亿美元和1.981亿美元，截至2024年12月31日累计亏损6.872亿美元[241] - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和投资（不包括受限现金）为1.904亿美元，（包括受限现金）为2.045亿美元[250] - 基于当前运营计划，现有现金、现金等价物和短期投资足够支撑运营费用和资本支出至2026年上半年[250] - 公司自成立以来一直亏损，预计未来仍会亏损，可能无法实现或维持盈利[241] - 现有资金不足以支持超过一年的运营计划，公司持续经营能力存疑[245] - 公司需大量额外资金，若无法筹集，将影响研发和商业化进程[247] 公司运营风险 - 公司从研发过渡到临床开发，无法预测未来损失程度和盈利时间[244] - 公司成立于2019年9月，2020年7月开始运营，运营历史短，评估未来成功和可行性有不确定性[252] - 公司尚未从产品销售中获得收入，可能多年内都无法实现[256] - 若产品获批，商业化将产生大量成本，且可能面临不利定价和报销政策[257] - 公司未来利用净运营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受限，若发生“所有权变更”（即至少持有公司5%股权的股东或股东群体在三年内股权总价值增加超50个百分点），使用变更前净运营亏损和其他税收属性的能力可能受限[259] - 不利宏观经济条件或市场波动会对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响，如美国和其他国家制裁、关税等因素会影响金融市场和全球经济[260] - 美国政府拨款受预算问题和相关立法影响，债务上限和预算赤字担忧增加了信用评级下调和经济放缓或衰退的可能性，这会影响美国和全球金融市场及经济状况，进而影响公司[263] 技术与研发风险 - 基因编辑技术相对较新，未经过广泛临床验证，公司基于该技术开发疗法的方法未经证实，可能无法产生可销售产品[265] - 公司的Prime Editing技术未经过临床试验，支持基于基因编辑技术开发候选产品可行性的科学证据初步且有限[266] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，基因编辑产品的监管环境不确定且可能变化，获得监管批准的时间和成本无法预测[270] - 基因编辑产品的监管要求不断演变，基因治疗临床试验可能受到多个审查机构的审查和监督，可能导致试验启动延迟[271] - 其他基因治疗产品的不良发展可能导致监管机构修订公司候选产品的开发或批准要求，或限制基因编辑技术产品的使用[273] - 公司和其合作者在临床试验中可能遇到各种不可预见事件，导致无法获得营销批准或商业化候选产品[274] - 监管审查委员会和咨询小组发布的新指南可能延长监管审查过程，增加开发成本，延迟或阻止候选产品的批准和商业化[275] - 公司产品候选药物处于基因药物领域，临床经验少，面临监管机构不认可临床试验终点等风险[276] - 公司尚处发展早期，预计需多年才能实现产品候选药物商业化，若无法推进相关工作，业务将受重大损害[278] - 除PM359已开展1/2期临床试验外，所有产品开发项目仍处于研究或临床前阶段[279] - 开展美国临床试验需获FDA对IND申请的接受并确定试验设计，可能面临不被认可等情况[281] - 公司部分方法可能需超出单个产品候选药物特定要求的监管机构互动和批准[282] - 即使完成临床试验，也无法预测能否及何时获得监管批准进行产品候选药物商业化，且各国审批情况不同[283] - 产品候选药物商业化需多方面条件，其成功取决于多项因素[284] - 公司可能因目标疾病患者数量有限而难以招募临床试验患者，这会影响临床开发和监管审批[286] - 患者招募受多种因素影响，包括疾病严重程度、患者群体规模等[288] - 基因编辑领域发展迅速，其他基因编辑技术可能对公司业务造成重大损害[290] - 公司仅近期启动首个临床试验，尚无临床试验结果，且早期结果不能预测后期试验结果[293][295] - FDA建议接受基因疗法的患者进行长达15年的长期随访观察以识别潜在不良事件[298] - 公司在血液学、免疫学和肿瘤学领域开发下一代CAR - T细胞产品，FDA已对所有CAR - T细胞产品发出黑框警告[301] - 公司计划在肝脏项目中使用脂质纳米颗粒（LNPs），但LNPs临床证据有限且有肝毒性报告[303] - 公司可能使用AAV载体，过去临床试验中AAV载体有神经毒性、肝毒性和致死等严重副作用[304] - 公司使用电穿孔的项目中，预处理、给药过程或相关程序可能导致不良副作用和事件[305] - 公司可能考虑使用新型分裂内含肽技术用于AAV基因疗法，但支持该技术开发产品候选的科学证据有限[306] - 若公司无法证明不良事件与产品候选或交付方法无关，监管机构可能叫停开发或拒绝批准[307] 市场竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能先获监管批准或开发出更优疗法[308] - 有多家制药和生物技术公司正在开发或销售针对公司研究疾病适应症的产品[309] - 多家公司利用Cas9核酸酶、替代核酸酶、碱基编辑等技术，部分公司有意进入基因编辑领域[310] - 公司成功开发和商业化的产品候选物将与现有和未来疗法竞争[311] - 许多竞争对手可能比公司拥有更多财务资源和专业知识，并购或使资源更集中[312] - 基因编辑疗法的负面公众认知可能影响公司产品的监管批准和需求[315] - 公司专注罕见遗传病治疗，产品候选物目标患者群体小，相关估计可能有误[319] 法律与诉讼风险 - 公司面临临床试验和产品责任诉讼风险，可能导致资源转移和重大负债[320] - 公司目前有临床试验责任保险，生物或危险废物保险覆盖约200万美元[324] - 公司及合作方若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款或处罚[323] 生产与合作风险 - 基因编辑疗法产品候选物制造复杂，可能出现生产问题和延迟[327] - 公司使用的新型基因编辑技术的科学证据初步且有限，尚未临床规模生产[330] - 生物制品制造存在污染风险，可能影响产品生产、运营结果和声誉[332] - 制造过程或合作设施出现问题，会降低公司对潜在合作伙伴的吸引力，限制获取开发项目的机会[333] - 临床前研究或临床试验失败，可能导致公司产生额外成本、延迟或无法完成产品开发和商业化[334] - 临床测试昂贵、困难且结果不确定，试验失败可能在任何阶段发生[334] - 公司和合作伙伴在临床试验中可能遇到多种不可预见事件，导致延迟或无法获得营销批准或商业化产品[336] - 社交媒体活动和对产品候选药物的扩大使用需求，可能损害公司声誉和业务[339] - 公司与第三方的合作若不成功，可能无法实现Prime Editing平台或产品候选药物的市场潜力[342] - 公司与第三方的合作存在多种风险，如合作伙伴资源投入不确定、可能产生利益冲突等[344] - 公司向BMS发行并出售11006163股普通股作为BMS合作协议的一部分[346] - 公司的一些合作伙伴或战略伙伴未来可能成为竞争对手，这可能损害公司和产品开发工作[348] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究、药物存储分发和材料制造等工作，若第三方表现不佳，可能导致产品开发、审批和商业化延迟，增加成本[349][351][353][354] - 依赖第三方会降低公司对研发活动的控制，但不免除公司责任，若违反监管要求，可能面临制裁[350] - 第三方可能因人员配置、合同履行、监管合规等问题，影响公司产品开发[351] - 公司可能无法与第三方制造商达成协议或按可接受条款合作，第三方制造商可能无法遵守法规，影响产品供应[356] - 更换第三方制造商可能导致临床试验供应延迟，需进行验证和桥接研究，可能影响产品开发和商业化[359] - 中美地缘政治发展可能限制公司与中国供应商或服务提供商的合作[360] - 公司依赖第三方制造可能影响未来利润率和产品商业化能力[361] - 公司寻求与其他公司合作开发和商业化产品，但可能无法及时达成协议，需调整计划或增加支出[362][365] - 近期大型制药公司的业务合并减少了潜在合作伙伴数量，增加了公司寻求合作的竞争[364] 知识产权风险 - 公司商业成功依赖知识产权保护，但专利申请过程复杂，可能无法获得或维持有效专利，面临诉讼风险[366][367][369][370] - 美国基因组编辑领域无统一专利政策，其他国家专利保护范围也不确定，专利法律变化或影响公司知识产权价值和权利范围[371] - 专利申请获批前权利范围可能大幅缩减，获批后也可能被重新解释，已获批专利可能被挑战、规避或无效化[372] - 部分公司拥有和授权的专利申请与第三方共同拥有，若无法获得独家许可，第三方可能将权利许可给竞争对手[373] - 公司开发和商业化Prime Editing平台技术及产品候选的权利受许可协议条款限制，若违反义务或业务关系中断，可能失去重要许可权[374][375] - 公司与博德研究所（Broad Institute）有两份许可协议及多次修订，协议对公司有多种义务要求，博德研究所在特定情况下可授予第三方许可或行使介入许可权[375] - 公司从博德研究所许可的部分专利权利由多方共同拥有，公司权利部分依赖机构间或其他运营协议，若协议被违反或终止，公司权利可能受不利影响[376] - 2019年9月公司与Beam Therapeutics建立战略关系，双方授予对方特定技术的独家和非独家许可及权利，合作可能产生共同拥有的专利和专利申请[378] - 公司获得的许可可能无法在所有相关领域和地区提供独家使用权，部分许可受许可方或第三方现有权利限制[379] - 公司不控制从博德研究所或Beam Therapeutics许可的专利和专利申请的准备、提交、审查和维护，若许可方未能履行相关职责，公司权利可能减少或消除[380] - 若第三方许可方认为公司严重违反许可协议或未履行义务，可能终止协议，导致公司无法开发和商业化相关产品和技术，竞争对手可能推出相同产品[384] - 公司从Beam Therapeutics和Broad Institute获得的知识产权许可协议复杂，存在多种解释可能，合同解释分歧的解决可能对公司业务、财务状况等产生重大不利影响[387] - 公司获得5项已授权的美国专利、6项美国以外已授权专利，并拥有和获得多项专利申请，均涵盖Prime Editing方法及其组件和系统[388][389] - 公司及其许可方的专利和专利申请可能面临挑战，不利裁决可能导致专利权利丧失、排他性丧失等，影响公司阻止他人使用或商业化类似技术和产品的能力[390][391] - 由于专利申请保密，公司无法确定是否为首个提交相关专利申请的一方，可能存在未知现有技术影响专利有效性和可执行性，还可能面临优先权纠纷[392] - 公司获得许可的已授权专利和拥有及获得许可的专利申请若成功授权，预计在2040 - 2045年到期，不考虑任何可能的专利期限调整或延长[394] - 公司及其许可方可能面临专利优先权、发明权或所有权纠纷，若败诉可能需从第三方获取许可，否则可能停止部分产品候选的开发、制造和商业化[395] - 公司目前仅获得1项美国以外已授权专利，拥有和获得多项美国以外专利申请，但美国以外知识产权权利有限，难以在全球保护知识产权[396] - 在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权权利存在问题，执法程序可能导致高昂成本，转移公司精力，且公司可能无法胜诉[397] - 许多国家有强制许可法律，限制专利对政府机构或承包商的可执行性，若公司或许可方被迫授予第三方许可，可能损害竞争地位[398] - 方法使用专利无法阻止竞争对手或第三方为专利方法范围外的适应症开发或销售相同产品，患者可能会使用非标签产品[389] - 公司未来业务增长部分取决于能否获得关键技术和产品候选的相关权利，但无法保证能以可接受条款获得[399] - 基因编辑领域专利活动广泛，公司可能需从第三方获取相关专利许可，但不一定能成功[400][401] - 公司与学术机构合作时，即便有谈判许可的选择权，也可能无法在规定时间内以可接受条款获得许可[402] - 第三方知识产权许可和收购竞争激烈，公司可能因规模、资源等劣势无法获得相关权利[403] - 基因编辑领域知识产权格局动态变化，第三方可能发起法律诉讼，结果不确定[404] - 生物技术和制药行业知识产权诉讼和行政程序多，公司可能面临相关诉讼[405] - 截至2022年3月，全球有超11000个与CRISPR基因编辑发明及其用途相关的专利家族[408] - 多项CRISPR - Cas9基因编辑基础专利正在进行干扰程序，结果不明，公司获取相关许可存在不确定性[410] - 若被认定侵犯第三方专利，公司可能需支付赔偿、停止商业化、获取许可，且许可不一定能以合理条款获得[413] - 公司与部分供应商等的协议要求其为相关方辩护或赔偿，这可能产生重大成本[414] - 专利诉讼可能导致公司专利被判定无效或不可执行，使公司失去部分或全部专利保护，且诉讼费用高昂、耗费时间和员工资源[417][418][420] - 公司可挑战第三方专利，但即使成功成本也可能很高，若失败可能面临第三方诉讼[419] - 遵守政府专利机构的程序、文件提交、费用支付等要求是获得和维持专利保护的前提，否则可能导致专利权利部分或全部丧失[423] - 美国和其他司法管辖区的专利法律变化可能削弱公司获得新专利或执行已有专利的能力，影响公司业务和财务状况[424][425][429] - 欧盟新的统一专利法院（UPC）自2023年6月1日起受理专利案件，公司已决定将所有欧洲专利和专利申请排除在UPC管辖之外，但存在不符合规定仍受管辖的风险[430] - 专利期限一般为自最早非临时申请日起20年，实际保护因多种因素而异，可能无法为公司产品候选提供足够的竞争保护[431] - 根据Hatch - Waxman修正案，公司美国专利可能有资格获得最长5年的专利期限延长（PTE），但可能因多种原因无法获得或延长时间不足[432] - 公司依赖保密协议等保护商业秘密，但不能保证与所有接触商业秘密的方都签订协议，且协议可能被违反，维权困难[434][435] - 公司通过合同及物理和技术安全措施保护专有信息，但目前无正式商业秘密政策[436] - 公司安全措施可能无法防止员工或顾问盗用商业秘密，且法律追索可能无法充分保护公司利益[436] - 商业秘密可能被他人独立开发，使公司无法获得法律追索[436] - 美国内外部分法院有时不太愿意保护商业秘密，公司起诉第三方可能产生大量成本并消耗资源[437] - 上述情况可能对公司业务、财务状况、经营成果和前景产生重大不利影响[437] - 第三方可能声称员工等不当使用或披露机密信息或盗用商业秘密[439] - 公司虽无决决索赔，但可能面临相关索赔，需诉讼辩护[439] - 若辩护失败，公司除支付赔偿金外，可能失去宝贵知识产权或人员[439] - 即使辩护成功，诉讼也会使公司产生重大费用，分散人员精力[439] - 此类诉讼可能增加公司亏损，减少活动可用资源，影响公司市场竞争力[439]