与艾伯维合作相关财务及权益 - 公司与艾伯维签订独家选择权协议，艾伯维支付100万美元选择权费用[20] - 艾伯维支付500万美元将选择权行使期限延长[21] - 若合作协议达成，艾伯维将支付1亿美元前期现金，减去已支付的选择权费用和延期费用，公司还有望获得最高约3亿美元的监管和商业里程碑付款，其中包括1亿美元的里程碑付款[23] - 在美国，公司与艾伯维按40%和60%的比例分享reproxalap商业化的利润和损失，在美国以外公司可获得reproxalap净销售额的分层特许权使用费[23] - 2023年10月31日，公司与艾伯维签订独家期权协议，艾伯维支付100万美元期权费[94][95] - 2023年12月21日，艾伯维支付500万美元延长期权行使期[96] - 2024年11月15日，公司与艾伯维签订扩展附函，修改期权协议部分条款，若艾伯维行使期权，公司开展的特定启动活动费用60%将由艾伯维报销[97] - 与艾伯维合作，公司将获1亿美元前期现金付款，还可能获最多约3亿美元监管和商业里程碑付款，其中若在合作协议执行前后收到FDA决定，可获1亿美元里程碑付款[98] - 在美国，公司与艾伯维按40%和60%的比例分享reproxalap商业化的盈亏，在美国以外，公司有资格获得reproxalap净销售额的分级特许权使用费[98] - 截至2025年2月28日，艾伯维尚未行使选择权[98][107] 产品研发进展及效果 - FDA接受reproxalap治疗干眼症的重新提交新药申请，并设定处方药用户付费法案日期为2025年4月2日[24] - reproxalap作为眼科溶液已在约2500名患者中进行了长达12个月的多项临床试验，耐受性良好，无严重不良事件[31] - 口服RASP调节剂ADX - 629已在150多名患者中进行了长达90天的多项1期和2期临床试验，耐受性良好，无严重不良事件[31] - 在ADX - 629的1期临床试验中，药物治疗组的丙二醛水平相对对照组统计上更低，摄入高脂餐后，药物治疗组的游离脂肪酸统计上更低，高密度脂蛋白统计上更高[41] - 2022年ADX - 629在银屑病、特应性哮喘、COVID - 19或酒精中毒患者的2期临床试验中显示出初步药效学活性，且无安全问题和治疗相关严重不良事件[42] - ADX - 2191是甲氨蝶呤的新型玻璃体内制剂，临床前研究表明其有治疗以视紫红质错误折叠为特征的遗传性视网膜色素变性的潜力[37][38] - ADX - 629治疗10名中度银屑病患者12周后，PASI 50%和PASI 75%应答者百分比分别为57%（P = 0.001）和25%（P = 0.051）[47] - ADX - 629治疗8名轻度哮喘患者7天，与安慰剂相比，血浆中促炎细胞因子IL - 5（P = 0.02）和TNFα（P < 0.0001）水平显著降低[48] - ADX - 629治疗11名轻中度COVID - 19患者4周，与安慰剂组相比，ADX - 629治疗组血浆中细胞因子CXCL9（P = 0.0008）、IFNγ（P = 0.02）和TNFα（P = 0.07）水平降低[49] - ADX - 629治疗8名轻中度特应性皮炎患者3个月，EASI - 50、EASI - 75和EASI - 90改善阈值达标患者分别为4名（50%）、3名（38%）和1名（13%）[54] - 51名慢性咳嗽患者参与ADX - 629的2期交叉试验，与安慰剂相比，清醒咳嗽频率（P = 0.01）、24小时咳嗽频率（P = 0.001）等指标有统计学意义[52] - 2024年8月8日宣布的干眼角膜试验中，reproxalap达到降低患者眼部不适的主要终点（P = 0.004）[59] - 美国约有6600万过敏性结膜炎患者，reproxalap在多项2期和3期临床试验中对改善眼部瘙痒和发红有显著效果[60] - 2021年INVIGORATE试验和2023年INVIGORATE - 2试验中，reproxalap治疗过敏性结膜炎均达到主要和次要终点[61] - 8名色素性视网膜炎患者参与ADX - 2191的2期临床试验，与基线相比，多项视力指标改善有统计学意义（P < 0.0001或P = 0.0001或P = 0.02）[66] 市场及竞争情况 - 美国约有1800万干眼病患者，超60%患者在治疗12个月内停药[73] - 视网膜色素变性全球患者超100万人，约三分之一病例由视紫红质错误折叠突变导致[77] - 干眼症竞争产品包括不同浓度环孢素（0.05%、0.09%、0.1%）、lifitegrast、loteprednol等[85] - 过敏性结膜炎竞争产品包括非处方和处方局部眼部及口服抗组胺药、处方肥大细胞稳定剂等[85] - 公司认为reproxalap在治疗过敏性结膜炎体征和症状方面，相对于现有干眼症药物可能有差异化疗效[75] 专利相关情况 - 截至2024年12月31日，公司拥有37项美国专利和16项待决美国非临时专利申请，以及众多相关外国专利和申请[92] - 截至2024年12月31日，ADX - 2191相关有3项已授予美国专利、2项待决美国非临时专利申请和约5项待决外国对应申请[92] - 美国reproxalap物质成分专利预计2028年到期，可能根据哈奇 - 韦克斯曼法案延长最多5年，外国相关专利预计2026年到期[93] 与MEEI协议费用 - 根据MEEI协议，Helio需在协议第二和三周年向MEEI支付每年1.5万美元的许可维护费，第四和五周年支付每年2.5万美元，第六及后续周年支付每年3.5万美元[101] - Helio需向MEEI支付最多低七位数的未来销售相关里程碑付款，以及对包含或使用MEEI专利权利的产品按低个位数的净销售额比例支付特许权使用费[101] - Helio需按低两位数到中个位数的比例向MEEI支付某些分许可收入的一定百分比[102] 公司基本情况 - 截至2024年12月31日，公司有9名全职员工并聘请了一些顾问[110] - 公司目前依赖第三方合同制造商提供所有所需原材料、药物物质和成品药物，且在可预见的未来没有计划建立自己的制造设施[109] - 公司的商标ALDEYRA THERAPEUTICS和标志已在美国专利商标局注册[105] - 公司要求员工和顾问签订保密协议，员工工作产生的发明归公司所有，顾问服务产生的知识产权也转让给公司[106] - 公司于2004年8月13日在特拉华州成立，最初名为Neuron Systems, Inc. [159] - 公司于2012年12月20日更名为Aldexa Therapeutics, Inc.，2014年3月17日更名为Aldeyra Therapeutics, Inc. [159] 法规政策相关 - 标准审评新药申请（NDA）目标是在受理后十个月内完成，优先审评目标是六个月[124] - 审评过程FDA可能延长三个月以考虑特定信息或澄清已有信息[125] - 2011年《预算控制法》规定，自2013年4月起，医保对供应商的支付自动削减最多2%，至2031年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停，2022年实际削减1%，最后财年最多削减4%[137] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[137] - 2021年《美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[139] - 2022年《降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对医保B部分和D部分中超过通胀的价格上涨征收回扣，2025年起用新折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划[140] - 2023年8月29日，美国卫生与公众服务部（HHS）公布首批十种参与价格谈判的药品名单[140] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》及《医疗保健和教育协调法案》（统称ACA）旨在扩大医保覆盖范围、控制医疗支出等[135] - 2021年6月17日，美国最高法院驳回对ACA整体违宪的挑战，ACA继续有效[136] - 2022年《降低通胀法案》将ACA市场中个人购买保险的补贴延长至2025年计划年度，并从2025年起消除医保D部分的“甜甜圈洞”[138][139] - 孤儿药定义为在美国影响少于20万患者，或影响超20万患者但无法从美国产品销售收回开发成本的药物[143] - 获孤儿药指定的产品若首个获FDA针对指定疾病的批准，可获7年产品营销独占权[145] - 《哈奇 - 韦克斯曼法案》允许专利恢复期限最长达5年，但不能使专利剩余期限在产品批准日期后超过14年[147] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》为首个获批新化学实体新药申请的申请人提供5年非专利营销独占权[148] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》为含新临床研究的505(b)(1)、505(b)(2)新药申请或获批新药申请补充提供3年营销独占权[148] - 美国各州通过立法和实施法规控制药品和生物制品定价，第三方支付方要求新设备或疗法报销前预先批准[141] 研发费用情况 - 公司研发费用2024年12月31日止年度为4820万美元，2023年12月31日止年度为2950万美元[152] 产品审批及商业化风险 - 公司业务很大程度依赖reproxalap的成功商业化，若无法获批或商业化失败，业务将受重大损害[164][165][166] - 2022年12月公司提交reproxalap用于治疗干眼症的新药申请（NDA），2023年2月FDA接受该NDA并设定PDUFA日期为2023年11月23日[170] - 2023年11月27日公司收到FDA的完整回复信，信中指出NDA未证明“治疗干眼症相关眼部症状的疗效”，需至少进行一项额外的充分且良好对照的研究[170] - 2023年11月16日公司向FDA提交一项拟议的3期干眼症舱室交叉临床试验的特殊协议评估（SPA），FDA发出SPA - 无协议信并提供反馈[170] - 2024年8月8日宣布的舱室交叉临床试验达到主要终点（P = 0.004），即减轻干眼症舱室中患者报告的眼部不适[170] - 2024年10月公司提交重新提交的NDA，其中包括已完成的舱室交叉试验结果，2024年11月18日FDA接受该重新提交的NDA并设定PDUFA日期为2025年4月2日[170] - 若AbbVie不行使选择权，公司负责reproxalap进一步开发和商业化时，可能无法筹集所需资金或达成等效合作协议[174] - 2023年6月公司收到FDA关于ADX - 2191治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的完整回复信，因“缺乏充分的有效性证据”而停止相关预商业活动[178] - 2024年1月公司因监管和试验可行性挑战，分别将ADX - 629在慢性咳嗽和特发性肾病综合征的项目降为次要优先级[178] - 2024年12月31日止年度，公司因FDA要求进行不可行的临床试验，将ADX - 2191治疗增生性玻璃体视网膜病变的开发降为次要优先级并随后停止[178] - 产品开发成本会因测试或审批延迟、需开展更多更大更长临床试验而增加，临床试验延迟或中断会损害产品商业前景并延迟产品收入[181] - 产品候选药物受FDA等广泛监管，获批过程昂贵耗时，获批政策和法规可能变化，获批不确定[182] - 公司研发和商业化活动可能因FDA检查、材料运输延迟、第三方承包商问题、IRB拒绝等原因延迟、修改或停止[184] - FDA或外国监管机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝产品候选药物的批准，如难以建立临床前模型、患者招募困难等[186] - 外国市场审批程序不同，可能涉及额外测试、行政审查和与定价当局达成协议，安全事件可能导致审批延迟[187] - 公司需成功完成产品开发、获得监管批准、达成合作协议、管理支出、获得资金等目标，否则可能无法发展业务[190] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来结果，只有小部分开发中的药物能提交NDA，更少能获批商业化[192] - 公司开发新型候选产品，监管途径不明确，自适应试验结果难以预测，临床项目成功可能性不确定[193] - 因缺乏新型疗法临床试验经验，设计试验和获得监管批准有挑战，监管机构可能提出新条件[194] - 部分候选产品是新化学实体，开发时间和成本难以预测，可能因意外问题延迟、暂停或终止开发[195] - 公司产品候选药物可能无法获得监管机构指定，即便获得也不一定能加快审批流程或获得市场独占权，如ADX - 2191已获治疗色素性视网膜炎的孤儿药指定[196] - 自适应临床试验初始阶段临床数据可能不披露，原因包括避免影响后续试验及生物标志物评估耗时[197] - 公司开发孤儿或罕见病产品候选药物，可能难以招募临床试验患者或商业化时识别患者，如ADX - 2191的GUARD试验受影响[198][199] - 产品候选药物可能导致不可接受的不良事件，阻碍监管批准或商业化[200][201] - 即便产品候选药物获得营销批准，也可能面临限制或被撤市，公司若违规将受处罚[202] - FDA有权要求风险评估和缓解策略（REMS）计划，对获批药物的分销或使用施加限制[205] - 获批产品的标签、广告和推广受监管，推广未获批用途公司将承担重大责任[206] - 即便产品候选药物获批，也可能无法成功商业化，收入可能受限，ADX - 2191面临仿制药竞争[207][210] - 医疗改革举措可能对公司产品定价和预期收入产生不利影响[211] - 若产品候选药物市场机会小于预期，且公司无法识别患者和获得市场份额，收入和业务将受影响[214][215]