公司基本信息 - 公司是临床阶段的CRISPR基因组编辑生物制药公司，有新型chRDNA技术[30] - 公司成立于2011年，由CRISPR基因组编辑和核酸生物学领域先驱创立[47] 临床开发项目进展 - 公司推进四个临床开发项目，CB - 010获r/r LBCL的RMAT指定及r/r B - NHL、难治性SLE的快速通道指定；CB - 011获r/r MM的快速通道指定；CB - 012获r/r AML的快速通道指定[32] 市场需求情况 - 每10名二线复发或难治性DLBCL患者中，仅约2人接受市售自体CAR - T细胞疗法；超50%接受自体CAR - T细胞的患者需桥接治疗；约40%的二线DLBCL患者等不及自体CAR - T细胞疗法[34][35] - 2024年美国预计有80,620人被诊断为NHL，占所有癌症的4%，美国每年约25,000人被诊断为DLBCL [62] - 2024年美国所有癌症中MM占比1.8%，估计有35780例新病例，12540例死亡，五年生存率约61%[82] - 2024年美国估计有20800例急性髓系白血病（AML）新病例，患者五年生存率为32%[92] ANTLER 1期临床试验情况 - ANTLER 1期临床试验剂量递增部分，16名r/r B - NHL患者入组，评估了三个剂量水平：40x10⁶、80x10⁶、120x10⁶个活CAR - T细胞；剂量扩展部分，30名2L LBCL患者入组，80x10⁶个活CAR - T细胞被选为CB - 010的RP2D[40] - 2024年6月ASCO年会上展示ANTLER 1期临床试验前46名患者数据，部分HLA匹配策略可改善无进展生存期，将再招募约20名2L LBCL患者及最多10名既往CD19靶向治疗后复发患者[41] - ANTLER 1 期试验评估 CB - 010 治疗成人侵袭性 r/r B - NHL，剂量递增阶段评估多个亚型患者，剂量扩展阶段评估 2L LBCL 患者，RP2D 为 80x10⁶ 个活 CAR - T 细胞[65][66] - ANTLER 1 期试验 46 例患者数据显示，至少四个 HLA 等位基因匹配的供体制造的 CB - 010 可改善 PFS[68][69] - ANTLER 1期试验将招募约 20 例 2L LBCL 患者和最多 10 例既往 CD19 靶向治疗后复发患者[75] GALLOP 1期临床试验情况 - GALLOP 1期临床试验评估CB - 010在LN和ERL成年患者中的单剂量输注，剂量为肿瘤学RP2D（80x10⁶个活CAR - T细胞）[42] - GALLOP 1 期试验评估 CB - 010 治疗成人 LN 或 ERL，单剂量为 80x10⁶ 个活 CAR - T 细胞，主要终点是安全性[76] CaMMouflage 1期临床试验情况 - CaMMouflage 1期临床试验剂量递增部分，CB - 011的四个剂量水平（50x10⁶、150x10⁶、450x10⁶、800x10⁶个活CAR - T细胞）均无剂量限制性毒性，正招募更多患者以确定RP2D[43] - CaMMouflage 1 期试验评估 CB - 011 治疗 r/r MM，剂量递增阶段多个剂量水平无剂量限制性毒性，正招募更多患者确定 RP2D[84][86] AMpLify 1期临床试验情况 - AMpLify 1期临床试验剂量递增部分，CB - 012的三个剂量水平（25x10⁶、75x10⁶、150x10⁶个活CAR - T细胞）无剂量限制性毒性，正招募剂量水平4（300x10⁶个活CAR - T细胞）的患者[43] - 公司AMpLify 1期临床试验中，剂量水平1（25x10⁶个活CAR - T细胞）、剂量水平2（75x10⁶个活CAR - T细胞）和剂量水平3（150x10⁶个活CAR - T细胞）已通过且未观察到剂量限制性毒性（DLTs），正招募剂量水平4（300x10⁶个活CAR - T细胞）的患者[97] - 公司AMpLify 1期临床试验中，患者在CAR - T细胞输注前接受淋巴细胞清除方案，包括环磷酰胺（750mg/m²/天）和氟达拉滨（30mg/m²/天），持续三天[95] 公司业务调整 - 2024年7月公司停止异体CAR - NK细胞疗法平台的临床前研究活动，专注于异体CAR - T细胞疗法平台[43] 技术研发情况 - 公司利用Cas12a chRDNA向导优化Cas12a mRNA序列和脂质纳米颗粒制剂，目标是在动物模型中证明功能基因破坏[44] - 公司应用chRDNA技术开发同种异体CAR - T细胞疗法，针对血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病[48] - Cas12a chRDNA基因组编辑生成CB - 011时，两个独立位点特异性基因插入率约为76 - 80%，超60%的生产规模CAR - T细胞有四个预期编辑[52] - 公司chRDNA技术使用含RNA和DNA的混合引导物编辑基因组DNA，提高编辑特异性，减少脱靶事件[51] - 公司采用PD - 1敲除和免疫隐身策略提高CAR - T细胞活性和持久性[54][56] CB - 010产品情况 - CB - 010是针对CD19阳性血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的同种异体CAR - T细胞疗法，正在两项1期临床试验中评估[58] - CB - 010是首个在临床试验中有PD - 1敲除的同种异体CAR - T细胞疗法，超半数B - NHL肿瘤表达PD - L1 [59] - CB - 010获得r/r LBCL的RMAT指定、r/r B - NHL和难治性SLE的快速通道指定以及FL的孤儿药指定[60] - 公司开发CB - 010用于治疗r/r B - NHL（重点是2L LBCL）以及LN和ERL [61] - CB - 010 的 PK 数据显示 HLA 等位基因匹配数量多与 CAR - T 细胞扩增和持久性增加相关，PD 数据显示单剂量 CB - 010 导致约 114 天 B 细胞发育不全，患者内源性 T 和 NK 细胞约三周恢复[71] - CB - 010 治疗的 46 例患者中，不良事件如延长的血细胞减少症发生率 20%（9 例）、CRS 发生率 57%（26 例）、感染发生率 48%（22 例）、ICANS 发生率 22%（10 例）[73] CB - 011产品情况 - CB - 011是针对BCMA阳性恶性肿瘤的同种异体CAR - T细胞疗法，用于治疗r/r MM，已获FDA快速通道和孤儿药认定[79][81] CB - 012产品情况 - CB - 012是针对CLL - 1的同种异体CAR - T细胞疗法，正在美国进行AMpLify 1期试验治疗成人r/r AML[88] - CB - 012已获得FDA针对复发/难治性AML的快速通道和孤儿药指定[91] 公司合作协议情况 - 2023年6月29日，公司与辉瑞达成证券购买协议，以每股5.33美元的价格向辉瑞出售4690431股普通股，总收益约2500万美元[103] - 公司与纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的独家许可协议中，每个许可的CLL - 1产品可能需支付总计高达1.11亿美元的临床、监管和商业里程碑付款，获批后需支付低至中个位数百分比的净销售特许权使用费[106] - 公司与MSKCC协议中，若公司股价上涨，MSKCC有权获得成功付款，总成功付款不超过3500万美元；若发生控制权变更，可能需支付控制权变更付款，两者总和不超过3500万美元[107] - 2020年1月31日，公司与ProMab签订销售和转让协议，以40万美元的预付款购买靶向BCMA的人源化单链可变片段（scFv）及相关专利家族，若CB - 011获FDA批准，需支付低个位数百分比的净销售特许权使用费直至最后一项专利到期（2040年美国专利）[109] - 公司与先锋国际良种公司（Pioneer）的协议中，公司有资格从Pioneer获得高达2240万美元的里程碑付款，以及特定农业产品和某些分许可收入的低个位数百分比特许权使用费[110] - 公司从Pioneer获得chRDNA专利家族的转让，支付了50万美元的预付款，未来需支付高达280万美元的治疗产品监管里程碑费用、高达2000万美元的四个治疗产品销售里程碑费用，以及分许可收入的一定百分比[111] - 公司与Intellia的协议中，双方各自承担对方许可知识产权的30%费用[112] - 公司为获得CRISPR - Cas9相关知识产权独家许可，向Intellia支付100万美元 upfront现金，并可能支付最高2300万美元的未来监管和销售里程碑款项，还需支付低至中个位数百分比的净销售特许权使用费[114] - 公司与UC/Vienna的协议中，需支付最高310万美元的人类治疗和诊断领域潜在监管和临床里程碑款项，根据是否包含自有知识产权，支付50%或低两位数百分比的分许可收入[115] - CRISPR Therapeutics AG向公司报销其向UC支付的专利申请和维护成本的50%[116] 公司知识产权情况 - 截至2025年3月1日，公司拥有63项美国授权专利、324项外国授权专利和148项全球待决专利申请[120] - 公司拥有的美国授权专利，无PTE情况下，最早2032年到期，最晚2043年到期[121] - 截至2025年3月1日，公司拥有25项全球商标注册，其中7项美国商标注册，还有2项全球待决商标申请[122] - 公司与Intellia的协议中，直接或间接所有权百分比降至10%以下时，特定CRISPR - Cas9知识产权许可截止，该日期为2018年1月30日[122] - 公司与UC/Vienna的协议中，若无PTA或PTE，CVC IP将于2033年到期[115] - 公司已签订超过30份涵盖CVC IP及其他Cas9知识产权的分许可协议[115] 市场竞争情况 - 针对CD19的自体T细胞疗法已由诺华、吉利德科学旗下Kite Pharma、百时美施贵宝等公司商业化，针对BCMA的疗法已由2seventy bio与百时美施贵宝、传奇生物与杨森生物技术公司商业化[127] 公司技术优势 - 公司的chRDNA平台与第一代基因组编辑方法相比，特异性提高，脱靶编辑和易位减少，与Cas12a结合时具有先进的多重编辑能力[128] 公司制造情况 - 公司已成功扩大制造流程，一次来自健康供体的制造运行可生产约150剂CB - 010[129] - 公司将CAR - T产品候选药物的制造转移给CMO，为临床试验生产符合cGMP标准的材料[130] - 公司为异体CAR - T细胞疗法产品候选药物开发了平台流程，具备多项制造核心竞争力和优势[131] - 公司使用多个CMO制造产品候选药物的关键和起始材料，预计依靠CMO加快未来临床试验准备[132] 公司监管要求情况 - 生物技术公司需遵守广泛的法律和监管要求，包括美国FDA、欧盟EMA等相关监管机构的规定[133] - 在美国，公司产品候选药物作为生物制品受《公共卫生服务法》《联邦食品、药品和化妆品法案》及其实施条例监管[134] - 在美国寻求新生物制品上市和分销批准，通常需完成非临床研究、临床研究产品制造和测试、提交IND申请等步骤[135] - 提交IND申请后，若FDA未在30个日历日内将试验置于临床搁置状态，IND自动生效[137] - 公司提交生物制品许可申请（BLA）后，FDA有60个日历日进行初步审查，标准申请初始审查时间为10个月，优先审查为6个月，若提交重大修正案，审查时间可延长3个月[154] - 公司提交的IND安全报告需在确定信息符合加速报告条件后15个日历日内提交给FDA和调查人员，若收到意外致命或危及生命的疑似不良反应信息，需在7个日历日内通知FDA[146] - 公司若收到FDA的完整回复信，可提交完整回复信息，分类为1类或2类，FDA审查1类重新提交申请时间为2个月，2类为6个月[158] - 公司临床开发各阶段需向FDA提交年度进展报告，临床试验结果披露可延迟至新产品候选或新适应症获批，最长不超过2年[146][150] - 公司进行美国临床试验前需向FDA提交研究性新药申请（IND），部分涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验可能受机构生物安全委员会（IBCs）监督[141] - 公司开展临床试验需经机构审查委员会（IRB）审查批准，IRB需遵守FDA法规，FDA、IRB或公司可因多种原因随时暂停或终止试验[140] - 公司进行3期或关键临床试验时，除非获FDA豁免，否则需提交多样性行动计划，该要求在FDA发布最终指南180天后开始招募的所有临床试验适用[142] - 公司临床试验通常分三个阶段，FDA一般要求两个充分且受控的3期临床试验证明生物制品的安全性和有效性，罕见情况下单个3期试验也可能足够[143][144] - 公司开发的基因疗法产品受FDA监管，FDA和NIH发布了相关指导文件，遵循其建议可能是产品获批必要条件，长期随访时间可达15年或短至5年[147][149] - 公司产品候选的制造设施需符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）和现行良好组织实践（cGTP）要求，否则FDA不会批准BLA[151][152] 公司监管政策优势 - 优先审评指定将FDA对营销申请的处理目标时间从10个月缩短至6个月[163] - 罕见病药物定义为影响美国少于20万人的疾病或状况，或影响超20万人但开发成本无法从美国销售中收回的疾病或状况[174] - 首个获FDA指定适应症批准的罕见病药物可获7年市场独占权[174] - 儿科独占权可在现有非专利监管独占期基础上额外增加6个月营销保护[179] - 若在法定时限内提交并被FDA接受所需儿科研究报告，产品的独占期或专利保护期将延长6个月[179] - 公司产品候选药物获快速通道指定后，FDA可能在申请完成前启动滚动审评[161] - 公司产品候选药物获突破性疗法指定后，FDA会在开发过程中采取系列支持行动[162] - 公司产品候选药物获再生医学先进疗法指定后，有早期互动、滚动审评和优先审评等潜在益处[164] - 加速批准途径通常要求公司进行上市后确证性研究，否则FDA可快速撤市[168] - FDORA要求公司在批准后180天内提交上市后研究进展报告，此后每180天提交一次[169] - 生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，FDA需在参照产品获批12年后才能批准[183] - 新生物产品专利可根据Hatch - Waxman修正案获得最长5年的专利期限延长，且自产品监管批准日期起总期限不超过14年[184] 外部政策环境 -