公司收购与名称变更 - 2023年2月公司更名为Zevra Therapeutics，名称体现对开发罕见病疗法的专注[30] - 2023年8月30日与Acer Therapeutics签订合并协议，11月17日完成收购[24] - 2023年2月21日起，公司名称从KemPharm, Inc.变更为Zevra Therapeutics, Inc.[214] 公司债务处理 - 2023年5月公司以1280万美元现金支付解决Orphazyme对债权人的实际未偿债务，并同意承担520万美元与Orphazyme在法国EAP产生的收入相关的预计储备金追回负债[31] 产品获批与上市 - 2024年9月20日FDA批准MIPLYFFA用于治疗尼曼 - 皮克病C型，公司还获得可转让的罕见儿科疾病优先审评凭证，11月MIPLYFFA上市销售[33] - 2021年3月AZSTARYS获美国批准后，公司决定专注于罕见病适应症，并直接商业化候选产品[29] - 2024年9月20日，FDA批准治疗NPC的口服药物MIPLYFFA，公司于2月27日宣布以1.5亿美元出售相关PRV [38] - 2021年3月FDA批准AZSTARYS新药申请，7月在美国商业推出[94] - 2022年12月FDA批准OLPRUVA口服混悬剂，2024年1月29日全面推出[95][96] - 2024年9月FDA批准MIPLYFFA新药申请，欧盟委员会授予其孤儿药认定[95] 公司业务调整 - 2024年第三季度公司停止内部药物发现活动并关闭爱荷华州和弗吉尼亚州的实验室设施，未来计划将发现和早期开发活动外包[34] 产品与候选产品组合 - 公司拥有多样化的产品和候选产品组合，包括已获批产品AZSTARYS、OLPRUVA、MIPLYFFA，临床开发候选产品KP1077IH、KP1077N、celiprolol等[35] 产品临床进展 - MIPLYFFA预计2025年下半年提交欧洲上市许可申请，celiprolol处于3期临床试验阶段，KP1077IH处于2期临床试验阶段，KP1077N处于1/2期临床试验阶段[36] - Celiprolol的DiSCOVER 3期试验计划招募150名VEDS患者，100人接受药物治疗，50人接受安慰剂治疗 [56] - KP1077在2期试验最高剂量320mg/日下耐受性良好，常见不良事件多为轻度且未导致提前停药[68] - KP1077治疗5周开放标签期后平均总ESS评分约降低9分，7周治疗结束时QD方案ESS、IHSS、SIVAS、BFS评分分别降低9.4、16.1、25.9、23.8，BID方案分别降低8.8、12.3、17.2、22.3[68] 患者群体数据 - 美国和欧洲约有1800名NPC患者，其中美国约900人，欧盟约1100人，美国约300 - 350人已确诊 [41] - 约1/100000人患有UCD，美国约有800名患者接受氮清除疗法治疗 [46] - 美国约有37000名IH患者 [59] - 美国多达200000人受发作性睡病影响 [61] 特许权使用费与里程碑付款 - 公司需向Relief Therapeutics支付美国净销售额的10%作为特许权使用费，最高4500万美元 [47] - Commave就AZSTARYS最多支付6300万美元监管里程碑付款，Corium最多支付4200万美元美国销售里程碑付款，AZSTARYS修正案使未来里程碑付款总额增至5.9亿美元[71][72] - 2023年上半年AZSTARYS年净销售额超2500万美元，触发500万美元销售里程碑付款；下半年超5000万美元，触发1000万美元销售里程碑付款[74] - Aquestive有权获得AZSTARYS及含SDX产品候选药物产生价值的10%作为特许权使用费[75] - 公司可从OLPRUVA在地理欧洲地区的净销售额中获得最高10%的特许权使用费[78] - XOMA有权获得MIPLYFFA全球净销售额的中个位数特许权使用费及特定净销售额和监管里程碑付款，KU和UCLB有权获得低个位数特许权使用费[79] 专利情况 - 截至2024年12月31日，公司在美国拥有89项有效专利，国外拥有375项有效专利，美国有25项待审专利申请，国外有109项待审专利申请[83] - MIPLYFFA相关专利预计2029年到期，OLPRUVA相关美国和欧洲等专利2036年到期[84][85] - 2022年10月美国专利商标局发布美国专利申请允许通知，该专利2023年11月独家授权给公司收购的Acer，2038年6月到期[86] - 2022年7月中国国家知识产权局颁发电子专利证书，专利2031年8月到期[87] - 公司从贝勒医学院获得某些专利独家使用权，最晚2032年到期[88] 产品认定与独占权 - 2014年8月FDA授予OLPRUVA治疗MSUD孤儿药认定[89] - 若成功开展OLPRUVA治疗MSUD儿科研究，公司在美国可能获得额外6个月儿科独占权[90] 产品竞争情况 - OLPRUVA面临RAVICTI、PHEBURANE等竞争，RAVICTI授权仿制药最早2025年7月进入市场[100] - MIPLYFFA面临AQNEURSA等竞争，还有多个治疗NPC候选药物处于临床开发中[101] 医保政策变化 - 医保D部分受益人自付费用比例从2010年的100%降至目前的25%，药企自2019年1月1日起需提供70%的季度折扣，该政策于2025年1月1日被取代[112] 药品审批与监管法规 - 新药上市前需向FDA提交IND申请，IND在FDA收到30天后生效，除非FDA在此期间提出安全担忧或问题[117][118] - 新药上市一般需进行三个阶段的临床试验，分别为测试安全性和耐受性的1期、评估初步疗效和确定剂量的2期、进一步评估疗效和安全性的3期[122][123] - 505(b)(2)类新药申请可能无需进行部分研究或可简化研究流程，但可能需要进行药代动力学等桥接研究[124] - 产品获批后，FDA可能要求或公司主动开展4期临床试验以获取更多治疗经验[125] - 开展人体临床试验的研究药物生产需符合cGMP要求，进口和出口也受相关法规监管[126] - 提交NDA申请需向FDA支付高额申请用户费，某些情况下可申请费用减免或豁免[128] - 根据《儿科研究公平法案》，NDA或其补充申请需包含足够数据以评估药物在所有相关儿科亚人群中的安全性和有效性[129] - FDA可能将存在安全或有效性难题的药物提交咨询委员会评审，委员会的建议仅供参考[130] - FDA收到申请后60天内审查新药申请（NDA）是否完整以进行实质性审查[131] - 标准审评的新分子实体（NME）NDA，FDA从60天提交日期起10个月完成初始审查并决策[131] - 优先审评的NME NDA，FDA在60天提交日期起6个月内完成审查[131] - 非NME标准申请，FDA从提交日期起10个月完成初始审查并决策[131] - 优先审评的非NME申请，FDA在收到日期起6个月内完成审查[131] - ANDA或505(b)(2) NDA申请人需向FDA证明药品专利情况，挑战专利需进行Paragraph IV认证，否则申请要等专利过期才可能获批[155] - 申请人提供Paragraph IV认证后要通知NDA持有人和专利所有者，对方45天内起诉会触发30个月延缓批准[157] - FDA给予获批NDA持有人3年或5年监管排他期，新化学实体（NCE）有5年排他期，非NCE产品可能有3年排他期[158][159] 药品营销与推广监管 - 药品营销和推广受FDA等联邦监管机构严格监管，违规可能面临多种处罚[137] 受控物质监管 - 公司产品及候选产品受DEA管制，AZSTARYS为II类管制物质，SDX为IV类管制物质[160][161][164] - 制造、分销等受控物质的设施需每年注册，I、II类及III类麻醉品交易要报告[165] - DEA会检查设施安全措施，违反规定会面临行政、民事或刑事处罚[167] - DEA配额系统控制I、II类受控物质生产和供应，公司及合同制造商需获年度配额[168] 公司业务监管与法律约束 - 公司业务活动受美国众多监管和执法机构监管，需遵守众多医疗保健法律[170] - 联邦反回扣法、虚假索赔法、民事货币处罚法、HIPAA和医师付款阳光法案等对公司业务有约束[171][172][173][174][175] - 违反相关法律会导致重大处罚，对公司业务产生不利影响[176] 行业政策法规 - 2010年3月通过ACA，改变政府和私人保险公司医疗融资方式，影响美国制药行业，制造商需支付新药年费和税款，提高最低医疗补助回扣等[180] - 2011年8月《2011年预算控制法案》实施，减少医疗保险对供应商的支付，2013年4月生效，2032年结束，2020年5月1日至2022年3月31日暂停[182] - 2013年1月《2012年美国纳税人救济法案》签署，减少医疗保险对几类医疗服务提供商的支付，将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[182] - 2021年3月《2021年美国救援计划法案》签署，2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限，此前回扣上限为药品平均制造商价格的100%[182] - 2022年8月《2022年降低通胀法案》签署，要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对超过通胀率的价格上涨征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[183] - 2021年12月《关于HTA的第2021/2282号条例》通过，2022年1月生效，2025年1月适用，分阶段实施，肿瘤和先进治疗药品2025年实施，孤儿药2028年实施，其他药品2030年实施[186] 欧盟相关法规 - 欧盟新药获营销授权后一般有8年数据独占期和额外2年市场独占期，若前8年获新治疗适应症授权，市场独占期最长可延长至11年[203] - 欧盟临床试验法规2014年4月通过，2022年1月31日适用，2025年1月31日过渡期结束，所有临床试验完全适用该法规[195][197] - 欧盟营销授权有集中授权和国家授权两种，集中授权由欧盟委员会根据EMA的CHMP意见颁发，有效期5年，可续期[200][202] - 欧盟孤儿药认定条件为用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病，患病人数不超过万分之五或无孤儿药地位无法获得足够回报，且无已授权的满意治疗方法或该产品有显著益处[204] - 孤儿药获得上市许可后，获批适应症有10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年[205] - 若第5年末产品不再符合孤儿药指定标准，独占期可能缩短至6年[206] - 欧盟新药上市申请须包含儿科人群研究结果，符合与EMA儿科委员会商定的PIP[207] - 获得MA且研究结果纳入产品信息后，产品可获6个月补充保护证书延期，孤儿药可延长2年独占期[207] - 欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区[210] 公司基本信息 - 截至2024年12月31日，公司有59名全职员工[213] - 公司于2006年10月根据爱荷华州法律注册成立，2014年5月根据特拉华州法律重新注册[214] - 公司网站地址是www.zevra.com[214] 公司面临风险 - 公司面临产品商业化不成功、无法获得监管批准、EAP提前终止等风险，可能对业务、财务状况等产生不利影响[21] 不遵守法规后果 - 不遵守相关法律法规可能导致行政、民事或刑事处罚[211] OLPRUVA报销与推广情况 - OLPRUVA报销覆盖范围从收购时美国承保人群的约55%增长到目前的约76% [48] - 公司团队已与超90%的OLPRUVA处方医生进行了沟通 [48] MIPLYFFA治疗登记情况 - 截至2025年12月31日，共有109人登记接受MIPLYFFA治疗 [38] KP1077特点 - KP1077基于被指定为附表IV受控物质的SDX，有降低滥用潜力的可能，且无目前获批的仿制药等效产品，还获得孤儿药指定[68] 公司产品医保与报销决策 - 公司产品和候选产品若获批，需负责协商医保覆盖、报销和药品摆放决策，决策受多种因素影响[111] 罕见病患者群体定义 - 罕见病患者群体定义为美国患者人数少于20万，或人数超20万但开发和供应药物成本无法从美国销售中收回[147] 孤儿药相关权益 - 孤儿药获首个FDA批准特定活性成分治疗指定疾病，可获7年孤儿药独家销售权[148] - 2012年美国国会授权FDA向特定罕见儿科疾病产品申请赞助商授予优先审评券[150] - 2024年12月20日前获罕见儿科疾病指定，且在2026年9月30日前获批，才可获罕见儿科疾病优先审评券[151]