公司概况 - [公司是生物制药公司，核心CNS产品组合有5个候选产品，分别为AXS - 05、AXS - 07、AXS - 09、AXS - 12和AXS - 14，用于多种适应症开发][12] - [公司战略包括追求未满足医疗需求的新CNS适应症、利用专有技术开发产品、开发差异化产品、降低临床和监管风险、保留美国商业权利并选择性海外合作等][19] - [公司计划在美国建立商业基础设施，为产品获批做准备，还将寻求第三方战略合作伙伴以拓展美国以外市场，实施该计划需分配管理资源和进行重大财务投资][105] - [公司所处行业竞争激烈，潜在竞争对手众多，包括制药、生物技术和专业制药公司等，关键竞争因素包括产品疗效、安全性、便利性、价格等][107] - [公司列举了AXS - 05、AXS - 07、AXS - 12、AXS - 14等产品候选药物的竞争产品及正在研发相关治疗药物的公司][108][109][110][111] - [公司药物和产品候选药物的制造由第三方完成，需符合FDA的cGMP法规，现有供应商能满足临床试验供应需求，未来可能使用其他CMO进行临床供应和商业制造][114] 产品管线进展 - [AXS - 05治疗MDD已完成2期和3期对照试验及3期长期开放标签研究，NDA已提交；治疗AD躁动完成1项2/3期对照试验，正在进行3期安慰剂对照随机撤药试验和1项开放标签长期安全性研究；戒烟2期试验已完成][12] - [AXS - 07治疗偏头痛已完成2项3期对照试验和1项3期长期开放标签试验，计划提交NDA][12] - [AXS - 12治疗发作性睡病2期试验已完成，计划开展3期试验][12] - [公司正在进行ACCORD研究评估AXS - 05治疗阿尔茨海默病激越的疗效和安全性，已在2020年12月启动][55] - [2019年3月启动MOMENTUM研究，AXS - 07达到共同主要和关键次要终点，2小时后疼痛缓解率19.9%高于安慰剂的6.7%，无最困扰症状比例36.9%高于安慰剂的24.4%][63][66] - [2019年10月启动INTERCEPT研究，AXS - 07达到共同主要终点，2小时后疼痛缓解率32.6%高于安慰剂的16.3%，无最困扰症状比例43.9%高于安慰剂的26.7%][69][70] - [2019年7月宣布招募MOVEMENT研究，共706名患者入组，超21000次偏头痛发作使用AXS - 07治疗][74][75] - [2019年1月公司启动CONCERT研究评估AXS - 12治疗发作性睡病的疗效和安全性，同年12月宣布AXS - 12达到预设主要终点，显著减少猝倒发作总数][85] 产品临床试验数据 - [GEMINI研究中，327名中度至重度MDD成年患者参与试验，AXS - 05组和安慰剂组对比，第6周MADRS总分平均从基线降低16.6分和11.9分（p = 0.002）][31][33] - [GEMINI研究第6周，AXS - 05组和安慰剂组抑郁缓解率分别为39.5%和17.3%（p < 0.001）][33] - [GEMINI研究第1周，AXS - 05在多个终点与安慰剂相比有统计学显著改善，如MADRS总分（p = 0.007）、PGI - I（p = 0.008）等][34] - [AXS - 05在多项抑郁症研究中表现良好，如ASCEND研究中6周时MADRS总分较安非他酮多降低5.1分，缓解率达47%高于安非他酮的16%；COMET研究新患者6周时MADRS总分较基线降低21.1分；STRIDE - 1研究6周时AXS - 05患者抑郁缓解率为18.2%高于安非他酮的8.2%][37][42][45] - [AXS - 05在治疗阿尔茨海默病激越的ADVANCE - 1研究中达到主要终点，5周时CMAI总分较基线平均降低15.4分，较安慰剂多降低3.9分，临床反应率达73%高于安慰剂的57%][53][54] - [COMET研究共纳入876名患者，其中597人治疗至少6个月，110人治疗至少12个月][41] - [STRIDE - 1研究纳入312名难治性抑郁症患者，对比AXS - 05和安非他酮治疗效果][44] - [ADVANCE - 1研究纳入366名阿尔茨海默病患者，对比AXS - 05、安非他酮和安慰剂治疗效果][51] - [AXS - 05治疗有自杀意念患者的COMET - SI试验中，第1周MADRS - SI评分降低67.6%，第4周降低82.4%，第4周77.8%患者自杀意念消除][42] - [AXS - 05在戒烟的2期临床试验中达到预设主要终点，美国近4000万成年人吸烟，约70%想戒烟，无辅助戒烟成功率仅3% - 5%，现有疗法复发率超80%][56][57] - [MOMENTUM研究共随机分配1594名患者，入组患者有皮肤异常性疼痛（75.4%）、严重偏头痛疼痛强度（41.2%）等特征][64] - [INTERCEPT研究中AXS - 07显著预防偏头痛疼痛进展，2 - 24小时无痛进展率73.5%高于安慰剂的47.4%，仅15.3%患者需急救药物低于安慰剂的42.2%][71] - [MOVEMENT试验中AXS - 07给药1小时后39%患者缓解偏头痛疼痛，2小时后68%患者缓解疼痛，38%患者无痛感][76] - [AXS - 09是由手性纯esbupropion和右美沙芬组成的新型口服研究药物，2018年2月一期试验显示重复给药后右美沙芬血浆浓度显著增加][78][79][81] - [第2周时，AXS - 12使每周猝倒发作平均减少14.6次，安慰剂组减少2.6次，分别较基线降低48.8%和8.6%；AXS - 12治疗组每周猝倒发作减少50%及以上的患者比例为76.2%，安慰剂组为30.0%][86] - [AXS - 12治疗使Epworth嗜睡量表（ESS）评分较基线降低6.0，安慰剂组降低3.1；第2周时，AXS - 12使每周无意小睡次数平均较基线减少31.8%，安慰剂组减少5.3%][88] - [治疗结束时，AXS - 12治疗组42.9%的患者注意力集中能力为“好”至“非常好”，安慰剂组为25.0%，基线时为0%][89] - [AXS - 12治疗使45.0%的患者报告睡眠质量改善，安慰剂组为5.3%；30.0%的患者报告夜间觉醒次数减少，安慰剂组为5.3%][90] - [辉瑞在1122名纤维肌痛患者中进行的3期试验显示，esreboxetine在每周平均疼痛评分、FIQ总分、PGI - C量表和疲劳指标上较安慰剂有统计学显著改善][93] - [辉瑞在267名纤维肌痛患者中进行的2期试验显示，esreboxetine达到主要终点，在每周平均疼痛评分、FIQ总分、PGIC量表和疲劳指标上较安慰剂有统计学显著改善][94] 产品特性与背景 - [AXS - 05在多项研究中耐受性良好，常见不良反应有头晕、恶心、口干等][35][38][43][48][54] - [AXS - 07是用于急性偏头痛治疗的新型口服药物，由MoSEIC™美洛昔康和利扎曲普坦组成][59] - [公司正在开发用于急性治疗偏头痛的AXS - 07，美国超3700万人患偏头痛，每年直接和间接成本达780亿美元，超70%患者对当前治疗不满，近80%愿尝试新疗法][60][61] - [AXS - 12是用于治疗发作性睡病症状的新型口服研究药物，美国约18.5万人受发作性睡病折磨，约70%患者有猝倒症状][82][83] - [2020年8月FDA授予AXS - 12治疗发作性睡病患者猝倒的突破性疗法认定，9月治疗发作性睡病的开发计划加速][84] - [约500万美国人患有纤维肌痛，其中90%为女性，目前FDA仅批准三种药物治疗该疾病；2020年1月公司从辉瑞获得esreboxetine（AXS - 14）在美国开发和商业化的独家许可][92] - [2020年1月公司与辉瑞达成独家许可协议，辉瑞获得价值800万美元的82019股公司普通股、300万美元预付款，最高3.23亿美元监管和销售里程碑付款以及未来销售的分级版税][98] 知识产权 - [公司知识产权组合中，AXS - 05美国和外国已授权专利权利要求延至2034年和2040年，AXS - 07延至2036年][18] - [截至2021年2月22日，公司知识产权组合包含192项已授权专利和超165项待审批申请，其中AXS - 05和AXS - 07有多项已授权美国和外国专利，保护期分别至2034年和2036年][102] 疾病背景 - [美国每年约7.8%的成年人患MDD，约2/3患者有严重抑郁相关损伤，约2/3确诊和治疗患者一线治疗反应不足，多数初始失败者二线治疗也失败][29] 监管法规 - [美国和其他国家的政府当局对制药产品进行广泛监管，获取监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金，且未来要求可能更严格][115] - [FDA对产品候选药物在美国上市的监管流程包括完成临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交NDA等多个步骤][116] - [IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全担忧并实施临床搁置，临床搁置也可能在试验前或期间因安全问题或违规而实施][120] - [临床试验需遵循GCP要求，包括受试者知情同意、IRB审查批准等，一般分为三个阶段，FDA可能要求或公司可能进行Phase 4研究][121][124][125][126][127] - [临床试验可能因各种原因无法在规定时间内完成或被暂停、终止，如受试者面临不可接受的健康风险、试验未按要求进行等][128] - [新药研发需完成额外动物研究，确定商业化生产工艺，选择合适包装并进行稳定性研究][129] - [新药研发可申请SPA，与FDA就3期临床试验方案设计和分析等达成协议，但SPA不保证产品获批][130] - [NDA申请需提交产品开发结果等资料，多数情况需缴纳申请用户费，孤儿药有豁免情况][131] - [PREA要求NDA或其补充申请包含儿科数据，需提交PSP并与FDA达成一致，FDA可给予延期或豁免][132] - [FDA收到申请后60天内决定是否受理，受理后进行深入审查，PDUFA规定90%标准NME申请10个月内完成审查][133][134] - [FDA可能将申请提交咨询委员会，虽不受其建议约束但会认真考虑][134][136] - [FDA审查申请时会检查生产设施和临床试验站点，不符合cGMP和GCP要求将不批准][137] - [FDA评估后可能发批准信或CRL，收到CRL可重新提交申请，FDA目标是2或6个月审查90%的重新提交申请][139] - [即使获批，FDA可能限制产品适应症、要求进行上市后研究等，产品变更可能需进一步审批][141][143] - [505(b)(2)为新药或改进配方提供替代审批途径，申请人可部分依赖FDA先前对参考药物的安全性和有效性认定][144] - [新药申请可能因专利认证和专利诉讼被显著延迟审批时间][150] - [新化学实体（NCE）有5年排他期，排他期内FDA不接受含相同活性成分的仿制药申请，但可在到期前1年提交含IV段认证的申请][151] - [特定批准条件或产品变更的NDA有3年排他期，期间FDA不批准其他公司针对该新药批准条件的仿制药申请][152] - [儿科排他性可在现有排他期基础上增加6个月营销保护，前提是提交符合FDA要求的儿科数据][153] - [孤儿药获批后有7年排他期，且有财政激励，如资助、税收优惠和申请费减免][156] - [FDA的快速通道、优先审评和突破性疗法认定等项目可加快特定药品的开发和审评，优先审评目标是6个月完成审评，而非标准的10个月][157][159] - [获批产品受FDA等多机构持续监管，包括生产、记录、报告等多方面要求][163] - [获批产品的多数变更需FDA预先审评和批准，且有年度处方药计划用户费要求][164] 法律合规 - [公司业务活动受众多联邦和州监管机构监管，需遵守反回扣、虚假索赔、数据隐私和安全等医疗保健法律][170] - [联邦反回扣法禁止为诱导联邦医保项目相关业务提供报酬，违反该法可能导致虚假索赔诉讼和巨额赔偿][171] - [医疗行业销售等业务安排受广泛法律法规约束，可能限制多种商业安排，如禁止特定营销形式，还需监管审查营销材料等][173] - [自2004年以来，针对制药公司的虚假索赔法案诉讼数量和范围显著增加，部分民事和刑事和解金额高达30亿美元，涉及某些销售行为和推广药品标签外使用等情况][175] - [阳光法案追踪要求扩展到向医师助理等中级从业者的付款和价值转移，相关报告要求2022年生效][174] - [药品制造商向医保提交定价信息存在提交虚假信息风险及潜在FCA责任，如BLA和NDA药物有额外通胀惩罚，会大幅增加回扣支付][181] - [VHCA要求参与医疗补助计划的药品制造商与VA签订联邦供应时间表合同，提供不同强制性折扣并报告价格信息，否则可能面临制裁][182] - [公司在特定情况下可能被视为HIPAA业务关联方，HITECH加强了对相关方的民事和刑事处罚，州检察长有新权力提起民事诉讼][186] - [FTC认为未采取适当措施保护消费者个人信息构成不公平行为，其对数据安全措施的要求与HIPAA安全规则类似][187] - [2021年及以后可能会有更严格的州和联邦隐私立法，如加州CCPA和CPRA，可能要求公司修改数据处理实践并产生合规成本][188][189] - [许多州有类似联邦法律且范围更广，还可能有透明度法律、规范制造商使用处方者可识别数据等，会影响公司销售等活动][191] - [若公司运营违反相关法律法规，可能面临刑事和民事处罚、声誉损害、利润减少等不利影响][193] 医保报销 - [产品商业成功依赖医保覆盖和报销，政府和第三方支付方决定报销水平和限制，美国私人支付方常参考政府报销水平][195] - [美国、欧盟等地政府和第三方支付方限制医疗产品价格，导致平均售价降低，还设访问限制控制成本][197] - [联邦项目通过强制限价和回扣控制价格，立法改革可能降低产品报销或使其被排除在覆盖范围外，Medicaid对涨价有惩罚][198] - [私人支付方常参考政府支付方决定，获得CMS有利覆盖和报销对新产品推出很重要，政府项目要求折扣或回扣会降低销售收益][199] - [美国管理式医疗和欧盟定价报销控制给产品定价、报销和使用带来压力，影响产品销售和运营结果][