公司产品候选药物BDTX - 189相关信息 - 公司领先产品候选药物BDTX - 189可靶向48种非典型和典型驱动突变[40] - BDTX - 189的MasterKey - 01试验于2020年1月启动，目前处于1期剂量递增阶段[42] - 公司计划快速推进BDTX - 189的临床开发，若成功将与监管机构讨论加速审批策略[51] - BDTX - 189正在进行1期剂量递增试验，2期试验预计确定客观缓解率和缓解持续时间[84] - BDTX - 189在细胞试验中对48个变构ErbB突变体实现有效抑制，对野生型EGFR平均选择性超50倍[86] - BDTX - 189已证明对典型激活EGFR突变和HER2野生型有体外活性[88] - BDTX - 189对分离的EGFR和HER2激酶结构域的结合亲和力小于1nM，对EGFR选择性大于125倍，对HER2选择性大于30倍，对ErbB激酶相对于部分激酶选择性大于10倍[90] - BDTX - 189在临床前动物模型中对所需突变有高效力和快速不可逆失活作用，口服给药后能至少24小时持续抑制靶点磷酸化[91] - BDTX - 189在体内以50mpk QD急性口服给药剂量抑制一系列EGFR和HER2突变体活性[92] - BDTX - 189在工程化HER2 S310F肿瘤模型和EGFR外显子20插入患者来源异种移植模型中表现出剂量依赖性肿瘤抑制和消退作用，对HER2 S310F Ba/F3同种异体移植肿瘤每日给药评估剂量达100mg/kg，对CUTO - 14 PDX肿瘤口服剂量评估为1至50mg/kg[93][96] - BDTX - 189的IND于2019年11月提交，2019年12月13日获FDA批准，MasterKey - 01试验的I期剂量递增部分正在招募和给药患者[98] - I期计划招募最多100名晚期或转移性实体瘤患者，预计2021年上半年完成剂量递增部分，2021年第二季度选择推荐的II期剂量并启动安全扩展队列[99] - II期预计招募最多100名有特定突变的实体瘤患者，预计2021年下半年开始[100] - 因FDA要求，II期在常规三个月GLP毒理学研究结果提交并被接受前最多招募50名患者，不影响I期研究完成[102] - 2020年7月，BDTX - 189获FDA快速通道指定用于治疗特定实体瘤患者，公司可能寻求突破性疗法指定[104] - BDTX - 189在EGFR Exon 20插入NSCLC空间将与amivantamab、mobocertinib、CLN - 081、ORIC - 114竞争[129] - BDTX - 189在HER2 Exon 20插入NSCLC空间将与trastuzumab deruxtecan、poziotinib、pyrotinib竞争[130] - BDTX - 189在allo - HER2空间将与neratinib竞争[131] 公司其他产品候选药物及项目进展 - BDTX - 1535的新药研究申请（IND）启用研究正在进行，预计2022年上半年提交IND[47] - 公司BRAF和FGFR项目正在进行先导优化，预计2022年为每个项目提交IND[48] - 公司预计2022年上半年为BDTX - 1535提交IND并推进其临床开发[52] - 公司预计2022年为BRAF和FGFR项目各提交一个IND并推进临床开发[52] - BDTX - 1535于2020年11月被提名作为治疗胶质母细胞瘤的开发候选药物，预计2022年上半年提交IND[111][117] - 公司预计2022年为BDTX BRAF项目和BDTX FGFR项目提交研究性新药申请（IND）[121][124] 公司背景及平台相关 - 公司由David M. Epstein博士和Elizabeth Buck博士于2014年创立，2017年开始与Versant Ventures共同构建MAP平台和化学发现引擎[56] - 公司将继续投资MAP平台以识别和表征新的突变家族[54] - 公司利用MAP平台开发口服、强效和谱选择性小分子激酶抑制剂药物管线，并拥有全球商业权利[81] - 公司于2017年3月与Ridgeline签订服务协议，并在2017年11月、2018年12月和2020年3月进行修订，2020年3月从服务模式转变为咨询安排[126][127] 市场及行业数据 - 2019年激酶抑制剂全球销售额超350亿美元，仅9%的转移性癌症患者肿瘤基因特征符合精准肿瘤药物治疗条件[58] - 75%的美国肿瘤学家采用基因测序[62] - 对ErbB家族观察到3868个独特错义突变，其中HER2有670个，在约70000例人类肿瘤数据集中检测到[70] - 公司选择43个HER2突变进行致癌性实验测试，33个高MAP分数突变中15个有转化性，10个低MAP分数突变中2个有转化性[74] - 公司确定了EGFR和HER2的48个非典型突变家族[72] - 变构ErbB突变在多种实体瘤中占比1 - 2%，在特定肿瘤中发病率为2 - 7%[82] - 胶质母细胞瘤现有疗法诊断两年后的生存率为25%，近50%的肿瘤表达一种或多种变构EGFR突变[46] 公司知识产权情况 - 截至2021年2月28日，公司拥有11项美国临时专利申请、2项待决美国专利申请和4项专利合作条约（PCT）专利申请，目前BDTX - 189、MAP平台和胶质母细胞瘤项目无已授权专利，知识产权组合处于早期阶段，其他产品候选或技术无已授权专利或临时/非临时专利申请[147] - 截至2021年2月28日，公司拥有肿瘤无关项目相关的6个美国临时专利申请、1个待决美国专利申请和3个PCT专利申请，BDTX - 189相关的6个美国临时专利申请、1个待决美国专利申请和1个PCT专利申请[148] - 截至2021年2月28日，公司拥有覆盖MAP平台及其在开发和应用疗法中使用的1个美国专利申请，该申请获批的美国专利预计2040年到期[149] - 截至2021年2月28日，公司拥有胶质母细胞瘤项目相关的2个美国临时专利申请和1个PCT专利申请，相关专利预计2040 - 2041年到期[150] - 截至2021年2月28日，公司拥有BRAF项目和FGFR项目相关的各1个美国临时专利申请，相关专利预计2042年到期[151][152] - 多数国家包括美国，专利期限是自非临时专利申请最早提交日期起20年，美国专利期限可能因专利期限调整而延长或缩短，新药产品专利符合条件可申请有限的专利期限延长，恢复期限通常为临床试验开始到申请提交时间的一半加上申请提交到最终批准的时间，恢复期限不超5年，总专利期限获批后不超14年[145][146] - 公司寻求通过申请专利、依靠商业秘密等保护知识产权，商业成功部分取决于获取、维护、执行和保护知识产权的能力[143] 公司运营及商业化相关 - 公司目前无制造设施和人员，依赖第三方进行产品候选的临床前测试、临床试验和商业制造[138] - 公司预计在美国建立销售和营销组织开展商业化活动，美国以外可能与第三方达成分销和营销安排[141] 药品监管法规及流程 - 美国FDA批准产品候选药物上市前的流程包括完成临床前研究、提交IND申请、开展临床试验、提交NDA等步骤[156] - IND申请提交后30天自动生效，除非FDA在此期间提出担忧并实施临床搁置[158] - 临床试验通常分三个阶段，即测试安全性和耐受性的1期、评估初步疗效和最佳剂量的2期、进一步评估剂量和疗效的3期[161][162][164][165] - 2018年8月FDA发布草案，允许药物开发者在肿瘤药物开发早期采用无缝试验设计，将传统三个阶段试验压缩为一个扩展队列试验[166] - 临床进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外疑似不良事件等信息需在确定后15天提交，意外致命或危及生命疑似不良反应需在收到信息后7天内通知FDA[168] - FDA需在收到新药申请（NDA）60天内决定是否受理，受理后对新分子实体NDA的标准审评目标为10个月，优先审评目标为6个月[171] - 每个NDA需附带用户费，FDA每年调整费用，小企业首次申请、孤儿药产品等情况可减免费用[172] - 罕见病是指在美国影响少于20万患者的疾病或状况，获孤儿药认定的产品获批后有7年市场独占期[179][180] - 罕见儿科疾病指主要影响0 - 18岁患者且在美国影响少于20万患者的严重或危及生命的疾病，相关产品获批后可能获得优先审评凭证（PRV），PRV项目延长至2024年9月30日，凭证发放可能持续到2026年9月30日[181] - 优先审评下FDA需在6个月内完成审评，标准审评为10个月[185] - 加速批准通常要求申办方进行额外的上市后研究，获批后120天内用于传播或发布的广告和促销材料需在获批前提交审核，120天后需至少提前30天提交[186] - 申办方需在2期结束会议后60天内或在3期或2/3期研究开始前尽早提交初始儿科研究计划（PSP）[188] - 儿科市场独占期若获批，会在现有独占期和专利期限基础上增加6个月[190] - 药品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告、产品抽样和分销等要求，推广非批准用途会面临重大责任[191] - FDA批准NDA时可能要求进行上市后测试和监测，如4期临床试验[192] - 药品制造商需向FDA和部分州机构注册并接受定期检查，未遵守法规可能面临法律或监管行动，还有年度处方药产品计划用户费[193] - 产品出现问题或未遵守法规，可能导致标签修订、上市后研究、限制销售等后果，还可能面临罚款、警告信等[194] - 伴随诊断作为医疗器械受FDA监管，上市前需获得营销许可，主要有510(k)和PMA两种途径[197] - 510(k)申请通常需3 - 12个月，PMA申请法定审查时间为6 - 10个月，但通常更长，可能需数年[198][199] - 2014年7月31日，FDA发布体外伴随诊断设备开发和批准流程的最终指南，2016年7月发布联合开发草案指南[200][202] - 产品获批或商业化后，除FDA外，还受美国众多监管机构监管[204] 其他法规及政策影响 - 违反联邦反回扣法规，将面临民事和刑事罚款、最高三倍报酬处罚、监禁和排除在政府医疗计划之外[206] - 违反联邦虚假索赔法，政府可对每项虚假索赔处以民事罚款和三倍损害赔偿，并排除参与联邦医疗计划[209] - 2022年1月1日起，医师支付阳光法案报告义务扩展到非医师提供者[213] - 加州消费者隐私法于2020年1月1日生效，7月1日开始执法，可能影响公司业务[217] - 联邦和州执法机构加强对医疗公司与医疗服务提供商互动的审查，公司业务若违反相关法律法规，可能面临重大处罚[218] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，支付方会审查产品价格、医疗必要性和成本效益[219] - 为确保产品获批后获得覆盖和报销，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究并提供折扣[221] - 政府实施成本控制计划，如价格管制、报销限制等，可能限制公司产品销售收入[222] - 2010年美国《平价医疗法案》（ACA）对公司潜在产品有多项影响，如征收年费、扩大医疗补助回扣责任等[223] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月起，每年削减2%的医疗保险支付给供应商的费用，该规定将持续到2030年，疫情期间曾暂停[226] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减了对部分供应商的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[226] - 特朗普政府2021财年预算中包含1350亿美元用于支持降低药品价格的立法提案[227] - 2018年《尝试权法案》为特定患者提供获取某些研究性新药的联邦框架[229] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，许多国家增加了药品折扣要求，新药品进入面临高壁垒[231] 公司产品风险 - 公司产品候选药物均为早期阶段，未获美国FDA批准上市，若未遵守相关要求，可能面临行政或司法制裁等法律后果[155]