细胞疗法研发进展 - 公司正在推进多个专有的同种异体细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，包括CD19和BCMA等靶点[30] - 公司的主要候选产品CB-010是首个临床阶段的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法，通过基因组编辑敲除PD-1基因，已在临床前模型中显示出抗肿瘤活性的持久性提升[31] - 公司的CB-011候选产品是同种异体CAR-T细胞疗法，采用免疫伪装方法，旨在减少患者T细胞和NK细胞的排斥反应，预计2022年提交IND申请[32] - CB-012是同种异体装甲CAR-T细胞候选产品，靶向CD371，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病，预计2023年提交IND申请[33] - 公司正在开发源自基因组编辑iPSC的同种异体CAR-NK细胞疗法，用于治疗实体瘤，预计2022年确定CB-020的靶点[34] - 公司正在推进CB-010的临床开发，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），并计划在2022年公布初步临床数据[73] - 公司计划开发针对急性髓性白血病（AML）等血液恶性肿瘤的异体CAR-T细胞疗法，并采用多种装甲策略增强持久性和疗效[74] - 公司正在扩展其细胞疗法管线，包括利用iPSC衍生的NK细胞（iNK）平台开发治疗实体瘤和转移瘤的疗法[75] - 公司通过PD-1敲除策略增强CAR-T细胞的持久性，临床前数据显示PD-1敲除显著提高了小鼠的生存优势[89] - 公司认为异体CAR-T细胞的持久性是实现长期疗效的关键，并正在通过免疫伪装和检查点阻断等策略提高其持久性[88] - 公司正在推进异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法的研发，重点关注血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗[91] - CB-010是公司的主要候选产品，针对CD19阳性恶性肿瘤，正在进行ANTLER一期临床试验，预计招募约50名患者[93][104] - CB-010通过Cas9 chRDNA技术进行三项基因编辑，包括TRAC基因敲除、抗CD19 CAR的位点特异性插入和PD-1基因敲除，以增强抗肿瘤活性[93][95] - CB-010的PD-1敲除在小鼠模型中显示出显著的生存优势，相比传统异体CAR-T细胞，CB-010在早期肿瘤清除和长期抗肿瘤活性方面表现更佳[96][108] - 公司预计在2022年公布ANTLER一期临床试验的初步临床数据[104] - CB-011是公司针对BCMA阳性恶性肿瘤的异体CAR-T细胞疗法，正在进行临床前研究，使用Cas12a chRDNA技术进行四项基因编辑[113][114] - 公司通过免疫伪装策略延长异体CAR-T细胞在患者体内的循环时间，防止快速免疫排斥[90] - CB-010的临床试验包括两种化疗药物（环磷酰胺和氟达拉滨）的强化淋巴清除方案，以提高异体CAR-T细胞的植入效果[103] - 公司在小鼠模型中验证了CB-010的安全性，未观察到移植物抗宿主病（GvHD）的发生[112] - 公司开发的CB-011 CAR-T细胞疗法通过B2M基因敲除和B2M-HLA-E融合蛋白的插入，显著减少了患者T细胞和NK细胞对疗法的排斥，延长了细胞在患者体内的循环时间[117][118][121] - CB-011针对复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM），2021年美国多发性骨髓瘤占所有血液系统恶性肿瘤的18%，年新增病例32,270例，死亡12,830例，五年生存率约为47%[122] - 公司计划在2022年提交CB-011的IND申请，并启动针对r/r MM患者的I期临床试验，目标患者需接受过至少三种前期治疗[125] - 临床前数据显示，CB-011在小鼠模型中表现出显著抗肿瘤活性，与替代抗BCMA CAR-T细胞相比，显著延长了肿瘤小鼠的生存期[129][130] - CB-012是公司针对CD371抗原的CAR-T细胞疗法，目标适应症为急性髓性白血病（AML），2021年美国新增AML病例约20,000例，五年生存率低于30%[133][135] - 公司计划在2023年提交CB-012的IND申请，并启动针对r/r AML患者的I期临床试验[137] - CB-020是公司基于iPSC的CAR-NK细胞疗法，旨在解决实体瘤治疗中的挑战，包括肿瘤异质性、免疫抑制和细胞浸润等问题[141][145] - 临床前数据显示，iPSC衍生的iNK细胞在小鼠卵巢癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，显著延长了小鼠的生存期[147][149] - 公司计划在2022年公布CB-020的目标选择，并披露多种装甲策略，以增强CAR-NK细胞的持久性和抗肿瘤活性[151] - 公司通过Cas12a chRDNA技术对CAR-T细胞进行多基因编辑，以增强其抗肿瘤活性和持久性[133][134] - iNK平台具有开发多种细胞疗法的潜力，针对不同的实体瘤抗原和类型，目前正在评估多个靶点和策略[152] 技术平台与专利 - 公司的chRDNA技术在临床前研究中显示出显著的特异性和高效率，能够进行多重精确的基因组编辑，同时保持基因组完整性[27] - chRDNA技术在人类原代T细胞中实现了63-86%的高效基因插入率，显著优于其他基因组编辑平台[55] - 公司的chRDNA技术通过混合RNA-DNA引导显著提高了基因组编辑的特异性，减少了脱靶事件[42] - 公司拥有强大的专利组合，保护其chRDNA技术及用于候选产品的单链可变片段[35] - Cas12a chRDNA技术实现了高特异性插入，约56%的修饰T细胞拥有2个基因插入和2个基因敲除，完成所有4个预期编辑[57] - 公司专有的递送技术将染色体易位率从标准电穿孔技术的>3%降低至0.1%，显著提高了基因组完整性[57][59] - CB-010产品候选物在TRAC和PDCD1基因上进行了编辑，旨在通过多重编辑提高基因组完整性[57] - 公司拥有53项美国专利、244项外国专利和74项全球待审专利申请，涵盖Cas9 chRDNA和Cas12a chRDNA技术[173][174] - 公司商标组合包含12项注册商标，包括“CARIBOU”和“CARIBOU BIOSCIENCES”等[176] - 公司开发的Cas12a chRDNA基因组编辑平台在血液肿瘤适应症中具有广泛潜力[178] 合作与许可协议 - 公司与AbbVie达成合作协议，开发两种新的CAR-T细胞疗法，验证了其Cas12a chRDNA技术在基因组编辑特异性和效率方面的潜力[36] - 公司与AbbVie合作开发两种异体CAR-T细胞疗法，利用Cas12a chRDNA基因组编辑和细胞治疗技术[77] - 公司与AbbVie合作开发两种新的CAR-T细胞疗法[91] - 公司与AbbVie的合作协议包括3000万美元的预付款和1000万美元的股权投资，未来每个项目可能获得高达1.5亿美元的开发和商业化里程碑付款[156] - 公司与AbbVie的合作协议还包括每个项目高达2亿美元的销售里程碑付款，以及全球销售额的高个位数到低两位数百分比的版税[156] - 公司与MSKCC签订了独家许可协议，支付了预付款和股票，未来可能支付高达1.12亿美元的临床、监管和商业化里程碑付款[160] - 公司与MSKCC的协议还包括低至中个位数百分比的净销售额版税，以及根据股票价值增长的成功付款，总额不超过3500万美元[160][161] - 公司与ProMab签订了购买BCMA靶向scFv的协议，支付了40万美元的预付款，未来可能支付低个位数百分比的净销售额版税[163] - 公司与Pioneer签订了CRISPR知识产权交叉许可协议，支付了低个位数百分比的版税，并可能获得高达2240万美元的里程碑付款[164] - 公司通过修改与Pioneer的协议，获得了chRDNA专利家族的所有权，支付了50万美元的预付款，并可能支付高达2800万美元的监管里程碑和2000万美元的销售里程碑[165] - 公司与Intellia签订了CRISPR-Cas9技术许可协议，双方互授知识产权，并各自承担30%的专利维护费用[166] - 公司与Intellia达成CRISPR-Cas9相关知识产权许可协议，支付100万美元预付款，并可能支付高达2300万美元的未来监管和销售里程碑款项[167][168] - 公司需向Intellia支付CB-010产品候选者净销售额的低至中个位数百分比特许权使用费，直至2036年相关专利到期[168] - 公司与加州大学和维也纳大学签署CRISPR-Cas9基础专利的独家许可协议，需支付低至中个位数百分比的净销售额特许权使用费，并可能支付高达340万美元的监管和临床里程碑款项[169] 制造与生产 - 公司优化了CB-010的制造工艺，并已将其转移至外部合同制造组织进行cGMP级材料生产[185] - 公司开发了去除残留TCR表达细胞的关键步骤，以减少CB-010细胞在患者中引发移植物抗宿主病的风险[187] - 公司制造工艺包括电穿孔基因组编辑步骤，使用MaxCyte仪器实现高水平的基因组编辑[186] - 公司使用多个CMO（合同制造组织）分别生产cGMP级别的chRDNA引导物、Cas蛋白和AAV6载体，用于CAR-T和CAR-NK细胞的制造[190] - 公司计划依赖CMO进行产品候选物的制造，以加速未来临床试验的准备，大多数CMO具备商业化生产能力[190] - 公司未来可能建立自己的制造设施，以提供更大的灵活性和对临床或商业化制造需求的控制[190] 监管与合规 - 公司产品候选物在美国作为生物制品受到《公共卫生服务法》和《联邦食品、药品和化妆品法》的监管，需遵守FDA的规定[193] - 公司必须完成多个步骤以获得FDA的批准，包括临床前测试、IND申请、临床试验、BLA提交和FDA审查等[194] - 公司产品候选物在进入人体临床试验前需进行临床前测试，包括实验室评估和动物研究，结果需提交给FDA作为IND申请的一部分[196] - 公司临床试验分为三个阶段：第一阶段测试安全性，第二阶段评估疗效和剂量，第三阶段进一步评估有效性和安全性[203][204][205] - 公司需遵守FDA的cGMP和cGTP要求，确保制造过程和设施符合规定，以获得BLA批准[212] - 公司需在临床试验完成后向公共注册机构（如ClinicalTrials.gov）报告试验结果，披露时间可延迟至产品获批后最多两年[211] - FDA对BLA的初步审查时间为60个日历日，标准申请的完整审查时间为10个月，优先审查为6个月[215] - FDA可能要求公司在BLA提交后的最后三个月内提供额外信息或澄清，审查过程和PDUFA目标日期可能延长三个月[215] - FDA可能将BLA提交给咨询委员会进行审查和评估，特别是针对涉及安全性或有效性难题的生物制品[218][219] - FDA可能限制产品的批准适应症，并要求在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项[220] - FDA可能要求进行批准后研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估产品的安全性[220] - FDA可能要求实施测试和监测计划，以监控产品商业化后的安全性，并可能施加其他条件，如分销限制或其他风险管理机制[220] - FDA可能授予产品快速通道、突破性疗法、优先审查和再生医学先进疗法等加速审查资格[221] - 快速通道产品候选者可能获得FDA的滚动审查，FDA可以在申请完成前开始审查部分内容[222] - 突破性疗法产品候选者可能获得FDA的更多互动和及时建议，FDA可能采取其他步骤以高效设计临床试验[223] - 优先审查产品候选者可能将FDA的审查目标时间从10个月缩短至6个月[224] 市场竞争 - 公司在CAR-T细胞疗法领域面临来自2seventy bio、Adaptimmune、Bristol-Myers Squibb等公司的竞争[182]