CAR-T细胞疗法候选产品 - 公司的第三款CAR-T细胞疗法候选产品CB-012针对CLL-1（CD371），计划在2023年下半年提交IND申请，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病（r/r AML）[17] - 公司的CB-010候选产品是首个在临床研究中具有PD-1敲除的异体CAR-T细胞疗法，旨在增强抗肿瘤反应的持久性[34] - 公司的CB-011候选产品是首个采用免疫伪装策略的抗BCMA CAR-T细胞疗法，正在进行针对复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的1期临床试验[45] - 公司的CB-012候选产品是首个结合检查点破坏和免疫伪装策略的异体CAR-T细胞疗法，需要进行五次基因组编辑[17] - 公司正在开发针对CLL-1靶点的CB-012产品候选药物，计划在2023年下半年提交IND申请，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）[62] - CB-010是首个在临床中具有PD-1敲除的同种异体CAR-T疗法，旨在防止CAR-T细胞快速耗竭，并提高治疗效果[79] - 公司正在推进一系列同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法，专注于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，并与AbbVie合作开发两种CAR-T细胞疗法[76] - CB-010正在进行ANTLER 1期临床试验，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），试验包括剂量递增和扩展部分[89] - 公司通过chRDNA技术应用多种装甲策略，包括PD-1敲除和免疫伪装，以增强同种异体CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性[61][72] - 公司正在开发针对新靶点的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，特别是那些没有获批自体CAR-T疗法的疾病[70] - CB-010在ANTLER 1期临床试验中，剂量水平1（40x10^6 CAR-T细胞）已完成6名患者的治疗，剂量水平2（80x10^6 CAR-T细胞）已完成3名患者的治疗，剂量水平3（120x10^6 CAR-T细胞）正在招募患者[88] - 在ANTLER一期临床试验中，6名患者中有6名达到了完全缓解（CR），其中3名患者在6个月时仍保持CR，2名患者在12个月时仍保持CR，1名患者保持了18个月的CR[91][105] - CB-010在剂量水平1的安全性结果显示，6名患者中有5名出现了3级或4级治疗相关不良事件（TEAEs），2名患者出现了1级细胞因子释放综合征（CRS），1名患者出现了3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）[92] - 公司已开始在剂量水平2（80x10^6 CAR-T细胞）招募患者，并在剂量水平3（120x10^6 CAR-T细胞）继续招募患者，计划在2023年下半年提供ANTLER试验的更新[107] - CB-011是一种针对BCMA阳性恶性肿瘤的健康供体来源的基因组编辑异体CAR-T细胞疗法，正在进行CaMMouflage一期临床试验[108] - CB-011的基因组编辑包括TRAC基因敲除、BCMA靶向CAR的插入、B2M-HLA-E融合蛋白的插入以及B2M基因敲除，旨在减少T细胞和NK细胞介导的排斥反应[98][99][110][111] - CB-012是一种针对CLL-1的异体CAR-T细胞候选产品，正在进行IND支持性临床前研究，预计在2023年下半年提交IND申请[123][130] - CB-012在临床前动物模型中显示出显著减少肿瘤负担和增加总体生存率的效果[131] - 公司计划在2023年下半年提交CB-012的IND申请，并在获得FDA批准后，在复发/难治性AML患者中进行一期临床试验[130] - CB-011的CaMMouflage一期临床试验分为两部分：A部分为剂量递增，B部分为扩展部分，患者将接受在A部分确定的剂量[116] - CB-012的基因组编辑包括CLL-1靶向CAR的插入、PD-1基因敲除和B2M-HLA-E融合蛋白的插入，旨在增强抗肿瘤活性和持久性[126][127] - CB-011在CaMMouflage一期临床试验中用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者，这些患者已接受过至少三种治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体[143] - CB-011在肿瘤小鼠模型中显示出显著延长生存期的效果，相比其他抗BCMA CAR-T细胞，CB-011在皮下和原位肿瘤模型中均表现出更强的抗肿瘤活性[150] - CB-012通过CLL-1定向CAR-T细胞治疗急性髓性白血病（AML），避免了患者需要造血干细胞移植（HSC）以维持免疫系统功能[152] - CB-012通过TRAC、PD-1和B2M基因敲除等五种基因组编辑策略，增强了抗肿瘤活性并减少了T细胞介导的排斥反应[153][154][155][156] chRDNA技术 - 公司的chRDNA技术在基因编辑中表现出更高的特异性，显著减少了脱靶事件，并实现了高效的多重基因编辑[50] - 公司的chRDNA技术通过结合RNA和DNA的混合引导分子，显著提高了基因编辑的特异性和效率[50] - 公司的chRDNA技术在制造规模的T细胞中实现了超过60%的多重基因编辑效率，包括两个独立的位点特异性基因插入[50] - 在cGMP制造过程中，使用Cas12a chRDNAs编辑的人类原代T细胞中，基因插入率达到76-80%，超过60%的T细胞群体包含所有四个所需的编辑[54] 异体CAR-T细胞疗法 - 公司与AbbVie合作开发两款异体CAR-T细胞疗法，使用Cas12a chRDNA基因组编辑技术[32] - 公司的异体CAR-T细胞疗法通过简化制造流程和增强可扩展性，降低了生产成本[29] - 公司的异体CAR-T细胞疗法通过敲除PD-1基因，防止PD-1/PD-L1介导的T细胞耗竭，从而延长抗肿瘤活性[34] 合作与许可协议 - 公司与AbbVie达成战略合作，AbbVie已选择两个目标用于开发CAR-T产品，并可能扩展至四个目标，公司已获得3000万美元的前期现金支付和1000万美元的股权投资[183][184] - 公司与MSKCC签订了独家许可协议，支付了预付款和股票，并承诺支付高达1.12亿美元的临床、监管和商业里程碑付款，以及低至中个位数的净销售额分成[187] - 公司支付了40万美元的预付款给ProMab，并承诺在CB-011产品获得监管批准后支付低个位数的净销售额分成[193] - 公司支付了50万美元的预付款给Pioneer，并承诺支付高达280万美元的监管里程碑付款和2000万美元的销售里程碑付款[194] - 公司与Intellia签订了租赁协议，支付了100万美元的预付款，并承诺支付高达2300万美元的未来监管和销售里程碑付款[207] - 公司与UC/Vienna签订了独家许可协议，承诺支付低至中个位数的净销售额分成，并可能支付高达340万美元的监管和临床里程碑付款[209] - 公司支付了100万美元的预付款给Intellia，并承诺支付高达2300万美元的未来监管和销售里程碑付款[207] - 公司与UC/Vienna签订了独家许可协议，承诺支付低至中个位数的净销售额分成，并可能支付高达340万美元的监管和临床里程碑付款[209] - 公司支付了40万美元的预付款给ProMab，并承诺在CB-011产品获得监管批准后支付低个位数的净销售额分成[193] - 公司支付了50万美元的预付款给Pioneer，并承诺支付高达280万美元的监管里程碑付款和2000万美元的销售里程碑付款[194] 知识产权与专利 - 公司拥有13个商标注册，包括5个美国商标注册和2个待审商标申请[205] - 公司拥有59项已授权的美国专利，包括9项涵盖Cas9和Cas12a chRDNA技术的专利[212] - 公司拥有257项已授权的外国专利和74项全球范围内的待审专利申请[212] - Cas9和Cas12a chRDNA技术的美国专利（无PTA或PTE）将于2036年到期[212] - 抗BCMA结合域的美国专利（无PTA或PTE）将于2040年到期[212] - 公司从MSKCC独家授权了抗CLL-1 scFv的知识产权，该专利（无PTA或PTE）将于2040年到期[212] - 公司与UC、维也纳大学、Emmanuelle Charpentier博士等签署了CVC IP的协议，涉及专利维护、防御和起诉的合作[211] - CRISPR Therapeutics AG将报销公司50%的专利起诉和维护费用[211] - 协议将持续至CVC IP的最后到期或放弃日期[211] CAR-NK细胞疗法 - 抗ROR1 CAR-NK细胞在体外和体内模型中显示出增强的肿瘤细胞杀伤能力，相比无CAR的iPSC衍生NK细胞，抗ROR1 CAR-NK细胞的细胞杀伤能力显著增强[138][179] - 公司开发的iPSC衍生CAR-NK细胞平台通过多种装甲策略增强了抗肿瘤活性和持久性，并在体外和体内实验中显示出免疫伪装效果[169] - 公司开发的CB-020 CAR-NK细胞产品针对ROR1抗原，ROR1在多种实体瘤中过表达，并在小鼠模型中显示出显著减少肿瘤负荷的效果[174][177][180] 市场与疾病背景 - 在美国，B-NHL占非霍奇金淋巴瘤病例的80-85%，其中约34%的病例为复发或难治性[80]