公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，有五条产品线，三条处于临床开发阶段[35] - 2020年10月成立中国子公司Angel Pharmaceuticals，投后估值约1.06亿美元，中国投资者集团现金投资约4100万美元，公司目前持有49.7%股权[41] - 截至2021年12月31日，公司有28名员工，其中21人主要从事研发活动[220] - 公司目前租赁约27280平方英尺的办公和研发设施，7585平方英尺转租给Angel Pharmaceuticals至2023年2月，租约2025年到期[222] 主要候选产品mupadolimab - 公司主要候选产品mupadolimab在临床前和体内研究中展示出结合免疫细胞和增强免疫反应的能力，有望治疗多种癌症和传染病[36] - 截至2022年3月1日，mupadolimab的1/1b期临床试验已招募超110名患者，剂量高达每三周24mg/kg，低至1mg/kg单剂量即可观察到B细胞激活和淋巴细胞迁移[47] - 2021年第二季度开始招募多达15名晚期HPV +头颈部癌症患者，第三季度开始招募多达15名复发难治性NSCLC患者，均与pembrolizumab联合使用mupadolimab，目标是评估缓解率[48] - 2021年11月展示的数据显示，16名可评估的NSCLC和HNSCC患者中，7名患者肿瘤缩小，治疗时间为4.5至12.5个月[49] - 计划启动mupadolimab作为晚期NSCLC一线疗法的随机2期临床试验，预计招募约150名患者，主要终点为无进展生存期[51] - 2021年2月启动mupadolimab治疗COVID - 19的3期试验，7月因疫苗积极趋势终止，9月公布初步结果，2mg/kg队列中93.3%的患者存活且无呼吸衰竭[52] - 公司拥有Scripps抗CD73抗体杂交瘤克隆的非独家全球许可（大中华区除外），并在2016 - 2020年提交多项与mupadolimab相关的专利申请[53] - 公司拥有的mupadolimab相关专利预计2036年12月至2037年6月到期[98] 候选产品CPI - 818 - 公司另一候选产品CPI - 818是ITK选择性共价抑制剂，正在进行多中心1/1b期临床试验，用于治疗各种恶性T细胞淋巴瘤[37] - CPI - 818在2019年3月启动针对晚期难治性T细胞淋巴瘤的1/1b期研究，招募25名患者，包括9名外周T细胞淋巴瘤、12名皮肤T细胞淋巴瘤和4名其他T细胞淋巴瘤患者[59][60] - 2020年12月公布的CPI - 818初步1/1b期临床数据显示，7名可评估的外周T细胞淋巴瘤患者中有2例客观肿瘤反应，11名可评估的皮肤T细胞淋巴瘤患者中1例完全缓解、3例疾病稳定，200、400和600mg剂量下谷受体占有率>75%，未观察到剂量限制性毒性和3或4级治疗相关不良事件[61][63][64] - 基于CPI - 818的1/1b期临床试验中期结果，Angel Pharmaceuticals加入该试验，目标是招募外周T细胞淋巴瘤患者，2022年1月宣布招募第一名患者，外周T细胞淋巴瘤在中国约占非霍奇金淋巴瘤的26%[65] - 公司已提交ITK抑制剂相关专利申请，持有除大中华区外的全球独家权利，CPI - 818相关专利预计2037年11月到期[66][98] 西福拉腺苷 - 西福拉腺苷在多种小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长，2016年1月开始大型扩展队列试验，2018年修订方案招募肾细胞癌患者[67][72] - 2020年1月发表的西福拉腺苷治疗难治性肾细胞癌的中期结果显示，联合治疗和单药治疗患者疾病控制超过6个月的比例分别为39%和17%，联合治疗和单药治疗患者的无进展生存期分别为5.8个月和4.1个月，25个月随访联合治疗总生存率为90%，16个月随访单药治疗总生存率为69%[73][74][76] - 2020年ASCO虚拟科学计划更新的西福拉腺苷治疗51名肾细胞癌患者的数据显示，31名（30名可评估）腺苷基因签名阳性患者中有5例部分缓解，客观缓解率为17%，阳性组40周无进展生存率稳定在23%，阴性组降至0%[82][83][84] - 公司计划与肾癌联盟开展西福拉腺苷与伊匹单抗、纳武利尤单抗三联组合的1b/2期临床试验，预计招募约60名患者，终点为肿瘤体积缩小超过50%的深度缓解率[85] - 公司已提交西福拉腺苷相关专利申请，持有除大中华区外的全球独家权利，西福拉腺苷物质组成专利预计2029年7月在美国到期[66][86] - 2015年10月与基因泰克达成临床试验合作协议，评估西福腺苷与Tecentriq联用在多种实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效，目前该试验不再招募新患者，公司授予基因泰克优先谈判权[110] - 2017年5月与基因泰克达成第二项临床试验合作协议，评估西福腺苷与Tecentriq联用作为二线疗法治疗NSCLC患者，该研究已完成16名患者的招募，公司负责供应西福腺苷并保留全球开发和商业化权利[113] 其他候选产品 - CPI - 182是一种抗CXCR2抗体，临床前研究表明其可阻断中性粒细胞功能和迁移以及骨髓来源的抑制细胞，目前处于新药研究申请支持性研究和扩大生产阶段[87] - 2018年公司为腺苷A2B受体拮抗剂项目选定开发候选药物，临床前模型显示抑制A2B受体可预防纤维化[90] 公司生产与竞争 - 公司依赖第三方进行产品候选药物的制造，内部仅能生产少量用于短期临床前动物研究的产品候选药物[91] - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等多方面的竞争[92] 公司专利情况 - 截至2022年1月20日，公司拥有和许可的专利组合包括14项许可的美国已授权专利、1项许可的美国待授权专利申请等[96] - 美国已授权专利通常提供20年排他权，部分情况下可延长，公司从Vernalis许可的美国专利预计2022年1月至2029年7月到期[98] - 公司面临专利不确定性，包括专利申请可能不被授予、已授权专利可能被挑战等风险[101] 公司许可协议 - 公司与Vernalis的许可协议中，一次性现金支付100万美元，2017年支付300万美元里程碑款项，潜在里程碑付款约2.2亿美元[102][103] - 公司与Vernalis协议中，含ciforadenant产品的分层特许权使用费率为中个位数到低两位数，其他许可产品为低个位数到中个位数[104][105] - 公司与Scripps的许可协议中，一次性现金支付1万美元，最低年费2.5万美元，潜在里程碑付款260万美元[108] - 公司与Scripps协议中，需按低个位数的费率支付许可产品净销售额的特许权使用费[108] - 2017年4月与莫纳什大学达成许可协议，获得独家、可转授的全球许可，用于研究、开发和商业化针对CXCR2的某些抗体，公司支付27.5万美元一次性现金付款并报销专利申请费用，还需支付年度许可维护费、开发和销售里程碑付款以及分层特许权使用费[114][115] 美国药品监管 - 在美国，新药需通过NDA流程、新生物制品需通过BLA流程获得FDA批准才能合法上市，产品开发过程需遵循一系列法规要求，违反规定可能面临制裁[117][118][120] - 美国药品开发过程包括临床前测试、IND提交、IRB或伦理委员会批准、人体临床试验、NDA或BLA提交、FDA咨询委员会审查、FDA受理申请、FDA检查以及FDA审查和批准等步骤[120] - 人体临床试验通常分为三个阶段，可能重叠或组合，分别评估产品的安全性、初步疗效和临床疗效，获批后可能进行4期研究[123][124][125][126] - FDA或赞助商可随时暂停临床试验，IRB也可暂停或终止批准，部分临床试验由数据安全监测委员会监督[127] - 开发新药或生物制品期间，赞助商可在特定时间与FDA会面，分享数据、获取建议并确定下一阶段开发计划[128] - 临床试验同时，公司需完成额外动物研究、开发药物化学和物理特性信息、确定商业化生产工艺、选择和测试包装并进行稳定性研究，还需向FDA提交进展报告和安全报告[129] - 提交NDA或BLA需支付用户费用，FDA在60天内审查申请是否完整，接受申请后进行深入审查，可能参考咨询委员会建议[132][133][134] - 罕见病药物获孤儿药认定且首个获批，有7年市场独占期，还有资金激励、税收优惠和用户费用减免[139][140] - 快速通道、突破性疗法、优先审评和加速批准不改变审批标准，但可加快开发或审批流程，优先审评目标是6个月完成，标准审评是10个月[141][142][144][146] - 新化学实体新药首个获批者有5年非专利数据独占期，若申请含专利无效或不侵权证明，4年后可提交申请[150] - 若新临床研究对NDA获批至关重要，有3年市场独占期，仅覆盖获批的修改部分[150] - 应FDA书面要求开展儿童临床试验，可额外获得6个月市场独占期[151] - 生物类似药申请需在参照产品首次获批4年后提交，获批需在12年后，12年独占期内，有完整数据的竞品可获批上市[154] - 产品获批后，不达标或出问题，FDA可撤回批准，部分变更需进一步审评[147] - 产品获批后受持续监管，违规可能面临制裁和产品撤市[148] - 多数药物和生物制品需开展儿科临床试验，否则FDA会发违规通知[136][138] - 伴随诊断作为医疗器械受FDA监管，预计公司产品候选药物的伴随诊断采用PMA途径[156] - FDA要求伴随诊断与治疗产品同时获批，PMA审批流程严格且耗时数年，获批后可能有后置条件，不通过则会被拒批或要求补充临床试验[157][158][159][160][161] - 产品上市后需遵守美国监管要求，包括用途限制、注册登记、符合QSR标准及接受FDA检查[162] 欧盟药品监管 - 公司产品在海外需获当地监管批准，各国临床试验、产品许可、定价和报销要求及流程不同[163][164] - 欧盟非临床研究需符合GLP原则，临床试验需符合相关法规和指南，CTR自2022年1月31日起适用，有三年过渡期[166][167][168][171] - 欧盟药品需获MA才能上市，集中程序适用于多种药品，EMA评估MAA最长210天，特殊情况可加速至150天[173][174][175] - PRIME计划为针对未满足医疗需求的创新产品提供支持，获指定的产品开发者可能享受加速评估等福利[175][177] - MA初始有效期五年，可无限期续期，基于风险 - 收益平衡重新评估[178] - 欧盟参考产品获MA后有八年数据独占期和两年市场独占期，最多可延长至十一年[179] - 欧盟生物类似药审批有特殊规定，复杂生物制品目前不太可能获批生物类似药[180] - 欧盟孤儿药有特定指定标准，获批MA后有十年市场独占期，符合PIP可额外延长两年[181][182] - 若第五年末产品不再符合孤儿药指定标准，10年市场独占期可能减至6年[185] - 欧盟新药上市许可申请需包含儿科人群试验结果，符合条件可获6个月补充保护证书延期或孤儿药市场独占期延长2年[186] - 药品营销授权持有人需建立药物警戒系统并任命负责人，履行疑似严重不良反应快速报告和定期安全更新报告提交义务[187] - 所有新上市许可申请必须包含风险管理计划，监管机构可能会施加额外义务[188] - 欧盟禁止药品的非标签推广和处方药的直接面向消费者广告，各成员国规定可能不同[189] - 体外诊断医疗器械法规（IVDR）将于2022年5月26日全面适用，将引入新的伴随诊断分类系统[196][197] 医疗保健监管法律 - 美国联邦和州以及外国的医疗保健监管法律限制制药行业商业行为，违反可能面临多种处罚[199][200][201][202] 产品销售与报销 - 产品获批后的销售取决于第三方支付方的覆盖范围和充足报销，支付方可能限制覆盖范围或不提供充足报销[205][206] 政策对财务影响 - 《平价医疗法案》（ACA）增加了制造商的最低 Medicaid 回扣，引入新的回扣计算方法等[208] - 《2011年预算控制法案》和《2015年两党预算法案》导致 Medicare 向供应商的付款每年削减2%，直至2030年（2020年5月1日至2022年3月31日暂停）[212] - 美国政府和欧盟加强对药品定价监管，可能影响公司产品商业化和盈利能力[213][214] 公司财务状况 - 公司2021、2020、2019年研发费用分别为2910万美元、3180万美元、3800万美元[218] - 公司2021、2020、2019年净亏损分别为4320万美元、600万美元、4670万美元，截至2021年12月31日累计亏损2.664亿美元[230] - 截至2021年12月31日，公司资本资源（现金、现金等价物和有价证券）为6950万美元，现有资金不足以完成所有临床试验和开发计划[234] - Angel Pharmaceuticals获得约4100万美元外部投资，但资金不可供公司使用[234] - 公司预计未来继续亏损，且亏损可能增加，实现盈利后也可能无法持续[230] - 公司需大量额外融资，若无法获得，可能影响产品开发和商业化[232] 数据隐私与安全 - 众多数据隐私和安全法律适用于公司运营，违规将面临处罚[215][217]