公司经营风险 - 公司自成立以来持续亏损，且预计未来仍将亏损，可能无法实现或维持盈利[13] - 公司需要大量额外资金，若无法筹集足够资金，可能需延迟、减少或取消部分或全部研究、开发和商业化工作[14] - 公司运营历史有限，难以评估当前业务和未来前景，增加投资风险[15] ARCUS技术风险 - 公司ARCUS技术新颖，难以预测产品候选开发的时间、成本和潜在成功，目前仅对三个产品候选有有限的人体安全性和有效性信息[16] - 公司严重依赖ARCUS的成功开发和转化，但因产品开发处于早期阶段，无法保证任何产品候选能成功开发和商业化[17] 市场竞争风险 - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能先获得监管批准或开发出更安全有效的产品，损害公司财务状况和商业化能力[19] 商业化风险 - 公司未来盈利取决于自身和合作伙伴在全球市场商业化产品的能力，商业化存在风险和不确定性[20] 监管与临床研究风险 - 公司产品候选的开发和商业化面临监管严格、复杂、不确定且多变的情况，可能导致开发延迟、终止或产生意外成本[22] - 公司临床研究面临设计和实施困难、成本高、耗时长、结果不确定等问题，无法成功及时开展临床研究和获得监管批准将严重损害业务[23] ARCUS技术优势 - 公司ARCUS平台的I - CreI内切酶相对其他基因组编辑内切酶小，约为ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9内切酶大小的四分之一到六分之一，可作为单个基因递送[38] - 公司投入17年研发出ARCUS蛋白工程方法，可重新编程I - CreI[41] ARCUS技术研发成果 - 截至2022年12月31日，公司已获得针对8种ARCUS核酸酶的美国专利，在待决的美国和外国专利申请中主张超过350种ARCUS核酸酶为物质组合物[42] - 公司通常可在7周内生产出第一代ARCUS核酸酶，治疗用ARCUS核酸酶开发需6个月到1年[45] 市场前景预测 - 公司预计到2025年，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR T复发市场将大幅增长[49] 产品临床效果 - 公司的azer - cel在2022年年中临床结果显示，在自体CAR T复发患者群体中有高响应率，疗效持续超18个月且CAR T峰值水平高[49] - 公司在2017年非人类灵长类动物（NHP）模型中进行的ARCUS体内基因组编辑研究，5年后NHP的低密度脂蛋白胆固醇水平持续降低，且无明显不良反应[51] - 截至2022年5月31日数据截止，azer - cel项目中11名可评估受试者的总缓解率（ORR）为100%（11/11），完全缓解率（CR）为73%（8/11），6名受试者持续缓解长达18个月以上，ASH队列中50%（3/6）可评估受试者缓解持续时间超6个月[65] - 新队列中接受DL4b和低强度淋巴细胞清除治疗的可评估受试者完全缓解率达100%（5/5）[66] - 新队列中3级及以上感染发生率为17%（1/6），ASH队列中为67%（4/6）[67] - 2022年10月，PBGENE - HBV项目临床前数据显示，ARCUS可使HBV感染的原代人肝细胞中HBV S抗原（HBsAg）表达降低多达95%，在新开发的HBV感染小鼠模型中也观察到类似水平的HBsAg降低[81] - iECURE - OTC项目中，NHP数据显示给药一年后治疗基因稳定插入，后续12个月活检显示构建体稳定性良好，原位杂交检测转导效率高达28.2%[84] 产品研发与生产 - 公司采用供体来源的T细胞，通过ARCUS进行单基因编辑开发同种异体CAR T细胞疗法，可大规模、低成本生产[58,59] - 公司同时开展评估azer - cel的1b/2a期临床试验和评估PBCAR19B的1期临床试验[60] - 公司开发出第二代“隐形细胞”CAR T构建体，旨在克服患者免疫系统对同种异体CAR T细胞的排斥[61] - 公司为MCAT设施租赁了超33,800平方英尺的空间，位于北卡罗来纳州达勒姆市距总部约7英里处，有四个洁净室生产套件用于CAR T细胞、mRNA和AAV生产[89] 项目计划 - 公司计划在2023年4 - 5月提供CAR T项目更新，包括azer - cel队列长期随访数据、PBCAR19B 2期剂量水平（5.4亿个CAR T细胞）的中期疗效和安全性数据[72] - 公司计划在2023年提交科学会议上展示PBGENE - HBV项目更多数据，并于2024年提交临床试验申请（CTA）或新药研究申请（IND）[81] - 公司计划在2023年下半年提交新生儿发作型OTC缺乏症的CTA和/或IND申请[84] 项目调整 - 公司决定停止与iECURE合作开展用于家族性高胆固醇血症（FH）的PBGENE - PCSK9项目，同时为PBGENE - PH1项目寻找肾病领域合作伙伴[80][86] 团队情况 - 截至2022年12月31日，公司Precisioneers团队有40名拥有博士或医学博士学位的全职员工[93] 合作协议 - 2022年6月14日，公司与诺华制药达成合作协议，7月收到5000万美元的前期现金付款，诺华制药还以2500万美元购买1240.744万股公司普通股，每股约2.01美元，较协议签署前10个交易日的成交量加权平均价格溢价20%，公司还有望获得高达约14亿美元的里程碑付款及一定的研究资金，获批产品净销售额可获中个位数至低两位数百分比的分层特许权使用费[94][96][97] - 2021年1月，公司与礼来公司达成开发和许可协议，获得1亿美元的前期现金付款以及礼来公司以3500万美元购买376.219万股公司普通股，公司还有望获得每个许可产品高达4.2亿美元的里程碑付款、额外靶点的提名费及一定的研究资金，获批产品全球净销售额可获中个位数至低十几位数百分比的分层特许权使用费[98][99][100] - 2021年8月，公司与iECURE达成开发和许可协议，同时达成股权发行协议，iECURE向公司发行普通股作为使用公司PCSK9定向ARCUS核酸酶许可的额外对价，公司决定停止与iECURE合作开发用于FH的PBGENE - PCSK9[101][102] - 2021年4月9日，公司与Servier达成项目购买协议，重新获得全球开发和商业化权利，支付125万美元现金给Servier并放弃1875万美元应得的里程碑付款，后续还需根据产品的监管和商业里程碑向Servier付款，获批产品净销售额需支付低至中个位数百分比的特许权使用费（有一定减免）[104][106][107] - 2006年4月，公司与杜克大学达成许可协议，需支付总计30万美元的里程碑付款，许可产品和许可工艺净销售额需支付低个位数百分比的特许权使用费（特定情况下有减免），第三方分许可收入需支付一定百分比给杜克大学，非商业产品分许可收入支付比例为中十几位数（特许权使用费收入）和低两位数（非特许权使用费收入），商业产品分许可收入支付比例根据最高协商特许权使用费率确定[109] - 2021年9月，公司与Tiziana达成独家许可协议，评估Tiziana的foralumab与公司同种异体CAR - T细胞联合治疗癌症的效果[111] - 2020年9月，公司与SpringWorks Therapeutics达成临床试验合作协议，评估PBCAR269A与nirogacestat联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的效果，后决定停止PBCAR269A临床项目[112] - 2018年1月，公司与宾夕法尼亚大学受托人达成研究、合作和许可协议，2020年4月双方同意逐步结束协议活动，后两次同意将部分协议延长至2024年，公司无需向宾夕法尼亚大学支付终止费用[113] 供应链影响 - 供应链限制影响公司，某些一次性组件的交货时间延长，但未实质性限制生产临床试验材料的能力，新冠疫情和全球宏观经济状况导致时间延长和成本增加[90] 专利情况 - 截至2022年12月31日，公司从杜克大学获得12项已授权美国专利和2项待决美国专利申请的独家许可，同时拥有37项已授权美国专利、38项待决非临时美国专利申请和19项待决专利合作条约国际专利申请[122] - 公司从杜克大学许可一个专利家族，拥有三个针对ARCUS平台核酸酶设计核心技术的专利家族，各产品候选药物受这些家族中的一项或多项专利保护[123] - 从杜克大学许可的第一个ARCUS平台专利家族包含12项已授权美国专利、9项已授权欧洲专利等，标准到期日为2026年10月18日[124] - 公司拥有的第二个ARCUS平台专利家族包含4项已授权美国专利等，标准到期日为2028年10月31日[125] - 公司拥有的第三个ARCUS平台专利家族包含3项已授权美国专利等，标准到期日为2029年7月14日[126] - 公司拥有的第四个ARCUS平台专利家族包含多个国家和地区的待决专利申请，若授权标准到期日为2040年5月7日[127] - 公司拥有22个针对免疫疗法的专利家族，各免疫疗法产品候选药物受这些家族中的一项或多项专利保护[128] - 第一个免疫疗法专利家族包含10项已授权美国专利等，涉及20%-65%的细胞降低内源性TCR表达的基因修饰人类T细胞群体，标准到期日为2036年10月5日[129] - 第二个免疫疗法专利家族包含2项已授权美国专利等，标准到期日为2036年10月5日[130] - 第三个免疫疗法专利家族包含多个国家和地区的待决专利申请，若授权标准到期日为2039年4月11日[131] - 第六个专利家族中，基因修饰的真核细胞群体里80%的细胞内源性TCR表达降低，80%的细胞β2m表达降低，专利标准到期日为2036年12月22日[134] - 第七个专利家族中，基因修饰的真核细胞表达工程抗原受体，β2m或MHC I类分子表达降低10%-95%，专利标准到期日为2038年5月8日[135] - 第十一个专利家族在美国有4个已授权专利，在中国有1个已授权专利，专利标准到期日为2040年4月3日[139] - 乙肝基因治疗的第一个专利家族在美国有3个已授权专利，在日本有2个已授权专利，在韩国有1个已授权专利，专利标准到期日为2037年10月13日[149] - 乙肝基因治疗的第二个专利家族在美国有1个已授权专利，专利标准到期日为2039年4月11日或12日[149] - 视紫红质基因相关的第一个专利家族在美国和日本各有2个已授权专利，在澳大利亚有1个已授权专利，专利标准到期日为2036年9月8日[151] - 凝血因子VIII基因相关的第一个专利家族在美国和欧洲各有1个已授权专利，专利标准到期日为2037年5月3日[154] - 载脂蛋白C3基因相关专利家族若授权，标准到期日可能为2043年9月27日[155] - 转甲状腺素蛋白基因相关专利家族若授权，标准到期日为2041年8月20日[156] - 视紫红质基因相关的第二个专利家族和凝血因子VIII基因相关的第二个专利家族、羟基酸氧化酶1基因相关的第二个专利家族、载脂蛋白C3基因相关专利家族、转甲状腺素蛋白基因相关专利家族均有PCT国际专利申请待审[151][153][154][155][156] - 公司拥有多个专利家族，涉及工程化巨型核酸酶、治疗方法等，各家族专利有不同的到期日期，如2035年3月12日、2041年11月12日等[157] - 公司联合拥有的专利家族中，涉及线粒体基因组和治疗线粒体疾病的专利家族，若获批，标准到期日期为2042年4月22日或2043年8月23日[163] - 公司从杜克大学独家许可了与某些巨型核酸酶及制造方法相关的专利家族，从赛雷蒂斯公司交叉许可的专利包括美国、欧洲和澳大利亚各至少7项已授权专利，加拿大和日本各1项已授权专利，这些专利标准到期日期在2034年1月29日前[176][177] 商标情况 - 公司商标组合在美国有2个注册商标，在欧洲、中国、澳大利亚、加拿大也有相关注册商标，还有多个国家和地区的待申请商标[173][174][175] 美国生物制品监管流程 - 美国生物制品上市前需完成临床前实验室测试、动物研究、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA等一系列流程，FDA收到BLA后60天内决定是否受理[180] - 提交IND后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全问题或疑问，可能会使IND被临床搁置[182] - 某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验需接受机构生物安全委员会（IBC）监督，IBC评估研究安全性，可能导致临床试验启动延迟[183][184] - 临床试验需按GCP进行，受试者需提供知情同意书，每次临床试验及方案修改都需向现有IND单独提交申请，IND有效期内需至少每年向FDA提交进展报告[185] - 每个临床试验地点需独立的IRB审查和批准试验计划及知情同意书，监管机构、IRB或赞助商可随时暂停临床试验[186] - 为获得BLA批准，人体临床试验通常分三个阶段，Phase 1主要测试产品在人体的安全性、剂量耐受性等[187] - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付大量用户费用，获批后每年还需支付计划费用，费用通常每年增加，孤儿药产品的BLA在特定情况下可免用户费用[192] - FDA在收到申请60天内审查，确保申请完整以进行实质性审查，标准申请目标审查时间为受理后十个月，优先审查为六个月[193] - 《儿科研究公平法案》（PREA）要求大多数生物制品的申办者进行儿科临床试验，BLA及补充材料需包含儿科评估，除非获得延期或豁免[199] - 符合特定标准的生物制品有资格获得快速通道指定，FDA可对其BLA进行滚动审查，指定产品也可能符合优先审查，目标审查时间为受理后六个月[200] - 产品候选物若有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可获得突破性疗法指定，包含快速通道项目所有特征及更多FDA互动和指导[202] - 加速批准计划下，FDA可基于替代终点或早期临床终点批准BLA，但通常要求申办者进行确证性临床试验，还需预先批准促销材料[204] - 再生医学先进疗法（RMAT）指定的药物需满足特定标准，可获得更多与FDA讨论机会，有资格进行滚动审查和优先审查，也可能获得加速批准[205] - 孤儿药指定适用于治疗美国患者人数少于200,000的罕见病药物或生物制品，或患者人数超200,000但开发成本无法通过美国销售收回的情况，需在提交BLA前申请[207]