临床试验计划与进展 - 公司计划2021年上半年启动NASH患者的2b期试验，2022年启动SHTG的注册试验[12][19][22] - 2020年12月启动NASH患者1b/2a期试验的配对活检开放标签队列，预计2021年底获得数据[12][18] - 2020年第三季度启动SHTG患者的2期试验（ENTRIGUE），预计2021年下半年公布顶线数据[12][19] - 2020年9月公司公布NASH患者1b/2a期试验积极结果，计划2021年上半年开展2b期试验[80] - 1b/2a期试验共招募81名患者，接受每周或每两周一次不同剂量的BIO89 - 100或安慰剂治疗[80] - 2020年12月启动配对活检开放标签组织学队列，预计招募约20名患者，用27 mg BIO89 - 100每周治疗20周，预计2021年底出数据[97] - 2020年第三季度启动SHTG患者的2期试验（ENTRIGUE），预计招募约90名患者，预计2021年下半年出topline数据，还增加了一个服用贝特类药物的患者队列，共36名患者[99] 药物试验效果 - BIO89 - 100在1a期首次人体单次递增剂量试验中半衰期为55至100小时，剂量9.1mg及以上时关键脂质参数显著改善[15] - 2020年9月NASH患者1b/2a期研究显示，第13周肝脏脂肪相对基线最多降低60%，相对安慰剂最多降低70% [17] - 2021年3月对上述研究的新分析表明，治疗13周后患者肝脏体积最多减少15%，肝脏脂肪体积最多减少65% [17] - 1a期临床试验中，单次剂量9.1 mg及以上时，第8天和第15天关键脂质参数显著改善，甘油三酯最多降低51%，LDL - C最多降低37%，HDL - C最多增加36%[79] - 1b/2a期试验中，所有剂量组在第13周肝脏脂肪相对基线最多降低60%，相对安慰剂最多降低70%[85] - 1b/2a期试验中，最高剂量组43%的患者肝脏脂肪含量降至< 5%，分别最多有88%和71%的患者肝脏脂肪相对基线降低≥30%或≥50%[85] - BIO89 - 100治疗使ALT最多降低44%，基线水平升高患者的ALT降低35 U/L，甘油三酯最多降低28%，非HDL最多降低16%，LDL - C最多降低16%，脂联素最多增加61%[90] - 基线甘油三酯≥200 mg/dL的BIO89 - 100治疗组患者中，53%的人甘油三酯水平恢复正常，而安慰剂组为0%[90][98] - 在糖尿病肥胖食蟹猴中，1 mg/kg剂量的BIO89 - 100使甘油三酯最大降低78%和76%，基线甘油三酯>500mg/dL的猴子中，三只每周接受1 mg/kg BIO89 - 100治疗的猴子在研究结束时甘油三酯降低>90%[98] - 1期a临床研究中，基线甘油三酯正常（平均基线94 mg/dL）的健康志愿者单次服用BIO89 - 100后第8天，甘油三酯最多降低51%[98] 疾病相关数据 - 全球约25%的人口受NAFLD影响，其中20% - 25%会发展为NASH [27] - 美国NASH病例预计从2015年的1650万增加到2030年的2700万，2015年约20%（330万）有F3或F4纤维化，预计2030年增至790万，占比约30% [27] - 欧洲五国（法、德、意、西、英）NASH病例预计从2016年的1260万增加到2030年的1830万，中国预计从2016年的3260万增加到2030年的4830万[27] - 2017年美国所有NASH患者的预期终身经济负担估计为2230亿美元[27] - 健康肝脏脂肪含量低于5%，NASH患者肝脏脂肪含量超20%，约20% - 45%患者会发展为肝硬化，8%晚期纤维化患者会患HCC[30] - 美国约400万患者甘油三酯水平≥500mg/dL，其中56%有肝脂肪，至多72%有其他血脂异常或2型糖尿病[32] - HTG特征为空腹血浆甘油三酯水平高于200mg/dL，SHTG定义为甘油三酯水平≥500mg/dL，SHTG占所有急性胰腺炎发作的10%[31] - 治疗12周时，贝特类药物可使甘油三酯降低约55%，但会使LDL - C升高达45%；Omega 3鱼油使甘油三酯从基线降低约25% - 45%，部分鱼油使LDL - C升高达45%[34] - 第三方研究中，至多50%接受治疗的SHTG患者使用获批药物后甘油三酯水平无法降至<500mg/dL[34] - 两款第三方治疗SHTG的现有药物峰值销售额均达约10亿美元或更高[34] - NASH患者中，高甘油三酯血症患病率83%，肥胖患病率82%，高脂血症/血脂异常患病率72%，代谢综合征患病率71%，2型糖尿病患病率44%[48] - NASH患者心血管死亡风险是肝病相关死亡风险的四倍[48] 疾病诊断与治疗原理 - 评估NASH和纤维化的金标准是组织学诊断，但肝活检有风险和成本，临床风险评分和成像技术等非侵入性工具正被更多使用[51] - FGF21可通过增加肝脏脂肪酸氧化、减少外周组织游离脂肪酸沉积和肝脏DNL来减少肝脏脂肪变性[55] 药物特性 - 公司开发的BIO89 - 100是FGF21的糖聚乙二醇化类似物，用于治疗NASH和SHTG，其分子量从19.4 kDa增加到40 kDa以延长半衰期[60][64] - BIO89 - 100在173和176位点有两个特定突变，173位丝氨酸改为苏氨酸，176位精氨酸改为丙氨酸，N端引入甲硫氨酸[61][62] - 不同大小的糖聚乙二醇化类似物循环半衰期为15 - 30小时，而天然FGF21为2小时，20 kDa的类似物在改善甘油三酯方面表现更优[69] - 公司在58名健康志愿者中进行BIO89 - 100的1a期临床试验，其半衰期约为55 - 100小时，最大血清浓度中位时间为36 - 60小时[79] - BIO89 - 100使用的糖聚乙二醇化技术已被第三方验证，该技术应用于另一种已获欧盟监管批准并商业化的药品[65] - 所有剂量的BIO89 - 100耐受性良好，唯一发生率≥10%的治疗相关不良事件是轻度食欲增加，发生率为15.9%[94] 合作协议 - 2018年4月与Teva签订FGF21协议，支付600万美元不可退还的预付款，临床开发里程碑付款总计250万美元，商业里程碑付款最多6500万美元，需支付低至中个位数百分比的特许权使用费[102][104] - 2018年4月与Teva签订FASN协议，支付600万美元不可退还的预付款，临床开发里程碑付款总计250万美元，商业里程碑付款最多6500万美元，需支付低至中个位数百分比的特许权使用费[108][109] - 2018年4月与Teva签订试剂供应和技术转让协议，协议期限延长至2022年12月31日[106] - 公司与Northway Biotechpharma（BTPH）签订主服务协议，BTPH是BIO89 - 100的唯一供应商，公司正与BTPH进行工艺优化，并与一家配方开发公司合作探索新配方[161][162][163] 法规与监管 - 生物制品从研发到上市需历经临床前研究、临床试验、提交生物制品许可申请（BLA）等阶段，过程昂贵且耗时多年，成功可能性高度不确定[111] - 提交BLA需支付高额申请用户费，标准申请FDA目标审核时间为十个月，优先审核为六个月，审核过程可能因要求补充信息而延长[118][119] - 若产品获批，FDA可能附带风险评估和缓解策略（REMS）等条件，获批后产品受持续监管，不达标可能被撤回批准[122][124] - FDA设有快速通道指定、突破性疗法指定等加速项目，可缩短BLA审核时间，但不保证产品获批[123] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可四年后提交，获批需在12年后，不过期间其他公司可通过完整BLA获批竞争产品[129] - 联邦反回扣法（AKS）禁止为诱导转诊或购买服务提供报酬，安排合法性需逐案评估[132] - 联邦虚假索赔法（FCA）对虚假索赔施加重大处罚，包括三倍损害赔偿和每项违规最高约23,000美元的民事罚款[133][135] - 美国联邦医师支付阳光法案要求特定药品和生物制品制造商向CMS报告支付给医生和教学医院的信息，2022年起报告范围扩大[138] - 确保与第三方业务安排符合医疗保健法律法规困难且成本高，违规可能面临重大处罚[139] - 临床试验通常分三个阶段，分别测试安全性、初步疗效和扩大患者群体验证疗效与安全性[115][116] - 产品获批后的覆盖和报销情况存在重大不确定性，美国第三方支付方的决策因计划而异，且无统一政策[142] - 2018年12月，美国德克萨斯州地方法院法官裁定《平价医疗法案》全部违宪，该决定已上诉至最高法院，预计2021年春季出结果[145][146] - 2020年10月，FDA发布指导文件，描述制造商促进进口国外生产的FDA批准生物制品到美国的程序[149] - 众多州、联邦和外国法律规范个人信息收集、使用等，违反HIPAA等法律可能面临重大罚款和处罚[140] - 美国和一些外国司法管辖区的医疗改革立法和监管变化可能影响产品获批和销售盈利[143] - 美国对专业药品定价实践的立法和执法关注度增加，拜登政府将继续寻求控制药品成本的措施[149][150] 竞争情况 - 生物制药行业竞争激烈，若BIO89 - 100获批治疗NASH，将面临GS - 0976等众多在研产品竞争；若获批治疗SHTG，将面临他汀类等已上市产品及AKCEA - APOCIII - LRx等在研产品竞争[152][154][155] 生产与销售 - 公司不拥有或运营BIO89 - 100的制造设施，目前依赖第三方进行生产，BIO89 - 100药物物质由大肠杆菌重组菌株发酵制造[157][158] - 公司目前无营销、销售或分销能力，若产品获批，可能自行建立销售团队或与第三方合作进行销售和营销[164][166][167] 公司人员与架构 - 截至2020年12月31日，公司有26名全职员工和27名员工总数，其中19人从事研发活动[176] - 公司2018年1月在以色列成立，名为89Bio Ltd，2019年6月成立89bio, Inc进行内部重组，9月89Bio Ltd股东以100%股权换89bio, Inc 100%股权，89Bio Ltd成子公司[177] 公司身份与披露 - 公司作为新兴成长公司，可能保持该身份至首次公开募股完成五周年次年最后一天、年总收入至少达10.7亿美元、被视为“大型加速申报公司”（非关联方持股市值超7亿美元）或三年内发行超10亿美元非可转换债务证券较早者[181] - 公司作为较小报告公司，只要非关联方持有的有表决权和无表决权普通股少于2.5亿美元（第二财季最后工作日衡量）或年收入少于1亿美元且非关联方持股市值少于7亿美元（第二财季最后工作日衡量），就能利用相关缩减披露[182] 公司财务与运营风险 - 公司是临床阶段生物制药公司，自成立以来有净亏损，预计运营亏损将增加且可能无法盈利[185] - 公司业务依赖唯一临床开发产品候选物BIO89 - 100，若无法获批和商业化或有重大延迟，业务将受损[185] - 公司需大量额外资金运营，可能无法以可接受条款获得，影响BIO89 - 100开发商业化或新产品候选物开发[187] - 公司自2018年成立以来持续净亏损，预计未来几年运营亏损将大幅增加且可能无法盈利[188][191] - BIO89 - 100处于研发阶段，尚未产生授权或商业化收入，预计未来几年也难以获得相关收入[189] - COVID - 19疫情已对公司临床试验和业务运营造成重大干扰，可能导致试验延迟、供应链中断等问题[192][193][194] - 公司业务依赖唯一临床开发产品候选药物BIO89 - 100，若无法获批和商业化，业务将受重大损害[199] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，BIO89 - 100及未来产品候选药物获批无保证[200] - 药物临床试验失败率高，BIO89 - 100前期试验结果不能预测后期结果，获批时间和可能性无法预测[202] - 临床测试延迟会影响公司商业前景，增加成本，损害业务[203] - 公司目前有两个针对BIO89 - 100的新药研究申请（IND），未来IND若未获批，临床开发时间表将受影响[203] - 患者招募困难可能导致公司临床开发活动延迟或受不利影响[204][206] - 由于NASH诊断困难和竞争激烈，公司或无法及时招募到足够患者完成临床试验[204][206] - BIO89 - 100及未来产品候选药物可能产生不良副作用，导致临床试验中断、延迟或停止，还可能使标签受限或审批延迟、被拒[207] - 开发用于治疗NASH的BIO89 - 100难以预测临床开发时间和成本，因无获批产品且无既定审批流程[208] - 其他公司NASH疗法临床试验后期阶段的进展可能使NASH疗法监管审批路径演变，影响公司未来临床试验设计[208] - 若BIO89 - 100或未来产品候选药物开发延迟，公司预期开发成本可能增加[208] - 开发用于治疗SHTG的BIO89 - 100临床试验成本高且耗时，FDA及外国监管机构审批要求变化可能影响时间和成本[209] - 第三方开发FGF产品候选药物的临床试验中可能出现缺乏疗效、不良事件或不良副作用，影响公司股价、吸引资本能力和开发项目[210] 专利情况 - FGF21专利组合有四个家族，第一个家族在全球39个国家获专利保护，美国两项专利分别于2028年6月25日和10月10日到期，加、欧、日于2025年10月31日到期[169] - FGF21专利组合第二个家族美国专利10,407,479有效期至2038年9月4日，澳大利亚专利2018322943于2020年9月17日授予，有效期至2038年9月4日[170] - FASN专利组合有三个