产品研发与上市计划 - 2021年2月公司推出Remunity Pump for Remodulin用于皮下注射曲前列尼尔的预填充半一次性系统[43] - 公司计划在2021年上半年提交Tyvaso DPI的新药申请（NDA）[39] - 预计Trevyent的NDA重新提交将推迟到2022年，FDA审查期为6个月[48] - 2020年第二季度公司完成OreniPro速释制剂的1期研究，目前正在进行缓释制剂的1期研究[49] 产品临床研究成果 - 2020年2月INCREASE研究显示吸入Tyvaso治疗16周后6分钟步行距离（6MWD）比安慰剂组改善31米（p<0.001）[50] - INCREASE研究中，Tyvaso治疗使特发性间质性肺炎（IIP）患者第8周预测用力肺活量百分比（FVC）提高1.95%（p = 0.0373），第16周提高2.88%（p = 0.0096）[53] 产品相关资格与独占权 - 2020年12月FDA授予曲前列尼尔治疗特发性肺纤维化（IPF）的孤儿药资格[53] - Orenitram因新适应症获得的孤儿药独占权将于2026年10月到期[79] - 若公司TETON研究成功且FDA批准更新Tyvaso标签以纳入特发性肺纤维化适应症，FDA应授予该新适应症7年的孤儿药独占权[79] - 尤尼图辛（Unituxin）在美国有孤儿药独占权至2022年3月，生物制品许可申请（BLA）获批赋予12年数据独占期至2027年3月[90] - 2016年FDA授予曲凡特（Trevyent）治疗肺动脉高压孤儿药指定，若新药申请（NDA）获批将获得7年孤儿药独占权[94] 产品专利情况 - 公司用于制造曲前列尼尔的两项专利将于2028年到期，且均在FDA橙皮书中列出[74] - Remodulin目前有9项未过期的橙皮书列名专利，到期日期从2024年到2029年；Tyvaso有6项，于2028年到期；Orenitram有12项，到期日期从2024年到2031年[78] 产品销售与市场情况 - 公司非美国地区瑞莫杜林（Remodulin）净产品销售额2020年为6430万美元，2019年为1.209亿美元[83] - 公司产品价格每年涨幅通常为个位数百分比[67] - 公司与Ferrer签订独家协议，将在其拥有Remodulin分销权的地区分销Orenitram，Ferrer预计在2023年完成几项Orenitram的儿科注册研究后，在部分地区寻求营销授权批准[70] 产品合作与费用支付 - 公司支付美敦力相当于通过植入式系统给药的雷莫杜林净销售额10%的特许权使用费[41] - 公司于2021年1月花费1.05亿美元购买儿科疾病优先审评凭证，预计将FDA对Tyvaso DPI新药申请的审评时间从12个月缩短至8个月[56] - 2018年10月协议生效后公司向曼金公司（MannKind）支付4500万美元，2019年和2020年分别支付2500万美元[96] - 公司若行使选择权将其他活性成分纳入许可，每个产品需向曼金公司支付最高4000万美元的额外选择权行使和开发里程碑付款[97] - 公司与苏帕努斯（Supernus）的特许权协议规定按全球净销售额支付个位数百分比特许权使用费，该特许权期限于2026年第二季度到期[80] - 1999年1月24日公司获得ralinepag永久、不可撤销的全球独家开发、制造和商业化权利，为此支付Arena 8亿美元[99] - 若美国批准ralinepag吸入版治疗PAH，公司将支付Arena 2.5亿美元；若日本、法国等国家批准ralinepag口服版治疗任何适应症，公司将支付Arena 1.5亿美元[99] 产品仿制药竞争与和解 - 公司与桑多兹（Sandoz）达成和解，桑多兹最早于2018年6月可销售瑞莫杜林仿制药，2019年3月宣布其仿制药在美国上市并享有6个月营销独占期[81] - 公司与沃森（Watson）和阿特维斯（Actavis）达成和解，二者分别从2026年1月和2027年6月起可在美国销售泰瓦索（Tyvaso）和奥瑞尼特拉姆（Orenitram）仿制药[84] - 阿地昔尔（Adcirca）美国治疗肺动脉高压专利2017年11月到期，监管独占权2018年5月到期，2018年8月迈兰（Mylan）推出其仿制药[86] - 2018年8月美国推出他达拉非仿制药后，公司Adcirca面临仿制药竞争，收入大幅减少[110] - 2019年起公司Remodulin在美国和部分欧洲国家面临仿制药竞争[110] - 公司与Actavis和Watson达成和解协议，允许它们分别在2027年6月和2026年1月或特定情况下提前推出Orenitram和Tyvaso的仿制药[110] - 2019年美国市场有通用曲前列尼尔和通用波生坦等仿制药，2018年有通用他达拉非仿制药[106] 产品库存情况 - 公司对Remodulin、Tyvaso和Orenitram维持基于预期需求的两年库存[102] 产品其他研究与进展 - 2018年8月公司宣布FREEDOM - EV临床研究结果，显示Orenitram可延缓临床恶化时间等；2019年10月FDA批准Orenitram新药申请补充，扩大其标签适应症[109] - 公司正在为Tyvaso寻求PH - ILD适应症，sNDA正在FDA审核中；若PERFECT研究成功，还计划为Tyvaso寻求PH - COPD适应症[112] 产品竞争情况 - 目前有两款获批治疗IPF的疗法：勃林格殷格翰的Ofev和罗氏的Esbriet，但临床研究表明这些疗法只能减缓肺功能下降[113] - 有多种针对IPF的潜在竞争疗法处于临床后期开发阶段，如Galapagos NV的GLPG1205处于2期，FibroGen的pamrevlumab处于3期等[113] - Unituxin可能面临来自Apeiron Biologics AG的Qarziba的竞争，EUSA Pharma计划申请FDA批准Qarziba，Y - mAbs的Danyelza于2020年11月获FDA批准治疗复发和难治性高危神经母细胞瘤[113][115] - SoniVie的TIVUS™超声导管系统已完成PAH患者1期试验，2020年12月启动关键试验[113] - Gossamer Bio的Seralutinib（GB002）治疗PAH处于2期临床研究[113] - Pharmosa Biopharm的L606治疗PAH已完成健康志愿者1期研究，计划2021年8月开始3期研究[113] 公司诉讼情况 - 2020年11月FDA拒绝批准Liquidia的LIQ861新药申请，公司与Liquidia存在诉讼[106] 药品审批与法规相关 - 若提交IND，FDA在30天内未提出异议，IND即生效，可开始临床试验[119] - FDA收到NDA后有60天时间决定是否受理申请，非优先药物的NDA审查时间通常为10 - 12个月，特殊途径可显著缩短审查时间[125] - 若产品获孤儿药指定且首个获批，在美国可享有7年独家营销期[132] - 1984年Hatch - Waxman法案创建了仿制药快速审批程序ANDA，2018年FDA推进促进药物竞争和患者获取仿制药的政策[133] - 专利期限可延长，一般为IND生效日与NDA提交日间隔时间的一半加上NDA提交日至获批日的全部时间，最长不超5年，且获批后延长不超14年[136] - 含未获批活性成分的药物获批后5年内，不能提交仿制药ANDA申请，除非含Paragraph IV认证，此时可在原产品获批4年后提交[137] - 含已获批活性成分的药物以新剂型、给药途径、组合或新使用条件获批后，FDC法案提供3年排他期，期间FDA不能批准符合特定法定要求的ANDA申请[138] - 若提交Paragraph IV认证且引发专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案判决有利于申请人中较早时间前不会批准ANDA[135] - 参考生物制品自首次许可起获12年排他期，首个获批为生物类似药且符合互换性额外标准的生物制品，对其他通过简化审批途径提交的生物制品有一定排他期[147] - 自2020年3月起，某些按FDC法案获批为药物的产品将被视为生物制品，不再有新BLA的12年排他期[147] - FDA的510(k)清关流程通常需3 - 12个月，PMA审批流程一般需1 - 3年甚至更久[156] - 2018年11月FDA宣布大幅修订510(k)计划，鼓励依赖现代对照品；2019年1月FDA敲定知名设备类型的替代510(k)途径指南[152] - 2020年12月20日，国会修订《公共卫生服务法》，简化生物类似药审查流程，使证明标签中提议的使用条件曾获参考产品批准变为可选[146] - 2021年1月FDA发布Safer Technologies Program (STeP)最终指南，鼓励比现有替代方案更安全的设备技术创新和进入市场[156] 公司医保与报销相关 - 公司参与Medicaid Drug Rebate项目，需为Medicaid报销的门诊药物向各州Medicaid项目支付回扣，回扣基于每月和每季度向CMS报告的定价数据，若发现先前报告有误，需在数据到期后三年内重新提交更正数据[165] - 2020年12月31日，CMS发布最终规定，2022年起允许就基于价值的采购安排报告多个最佳价格数字，扩大被视为产品线延伸的药物范围；2023年起修订最佳价格和平均制造商价格对制造商赞助患者福利计划的排除规定，拜登政府是否推迟或暂停实施该规则尚不清楚[166] - 公司需每季度向CMS提供某些产品的平均销售价格（ASP）信息，CMS用此计算Medicare Part B覆盖药物的报销率[167] - Unituxin通常由Medicare Part A报销，但因用于治疗儿科癌症，Medicare可能不覆盖，Medicaid项目可能覆盖；Remodulin和Tyvaso由Medicare Part B报销；公司为Medicare Part D产品（Adcirca和Orenitram）的赞助商支付回扣；州Medicaid项目按法定指南报销公司商业产品费用，公司需向其支付产品回扣[168] - 2019年1月1日起实施关于计算340B最高限价和对故意向覆盖实体多收费的制造商处以民事罚款的规定；2021年1月13日起HRSA建立行政争议解决（ADR）程序；未来立法可能扩大340B项目覆盖范围、制造商最高限价义务或要求提供住院环境用药的340B折扣定价[169] - 公司参与VA Federal Supply Schedule（FSS）定价项目，需按不高于法定联邦最高价格（FCP）向某些联邦机构提供产品，FCP基于非联邦平均制造商价格（Non - FAMP）；公司还参与Tricare Retail Pharmacy项目，按年度Non - FAMP和FCP的差额支付季度回扣[170] 药品定价监管相关 - 美国药品定价受密切审查，联邦和州层面有诸多间接或直接监管药品价格的举措，如设定价格上限、基于价值定价、增加透明度和披露义务等；2017年加利福尼亚州通过处方药价格透明度法案，要求对超过指定阈值的药品价格上涨提前通知并解释[171][172] - 政府和第三方支付方限制药品价格，CMS曾发布“最惠国待遇”示范项目规则，虽被联邦法院禁止，但若通过审查，部分药品将采用基于国际参考价格的替代支付方法[219] - 第三方支付方可能减少产品报销金额，鼓励使用低价仿制药，已对Adcirca收入产生重大影响，也可能影响Remodulin收入[220] 组合产品相关法规 - 组合产品由两种或以上FDA监管产品组件组成，每个组合产品根据主要作用方式分配主导FDA中心进行上市前审查和监管，若分类或中心分配不明确，赞助商可申请会议并提交指定请求（RFD），FDA将在提交后60个日历日内发布指定信[162] - 《Cures法案》对组合产品有多项规定，对于由FDA批准药物和设备主要作用方式组成的药物 - 设备组合产品，将Hatch Waxman要求应用于上市前审查过程；对以设备为主要作用方式的组合产品的设备批准过程应用排他性规定[163] 公司员工情况 - 截至2020年12月31日，公司在全球13个设施共有约950名员工[196] - 2020年，公司每位员工实现160万美元的收入[197] - 2020年，公司自愿离职率为5.2%，远低于行业平均的10.9%[199] - 女性占公司全球员工的50%，36%的员工为少数族裔[200] - 近期员工敬业度调查显示，约93%的受访者表示高度信任、可能留任且高度敬业[202] - 公司所有全职国内员工有资格获得至少75000美元的年度薪酬[202] 公司运营风险相关 - 公司严重依赖Remodulin、Tyvaso和Orenitram的销售来创收和维持运营[212] - 治疗PAH时，公司与超过十五种品牌和仿制药竞争[216] - 2018年8月上市的Adcirca仿制药对公司Adcirca的销售产生重大不利影响[216] - Liquidia正在开发的LIQ861若成功，将直接与Tyvaso、Tyvaso DPI及其他基于曲前列尼尔的产品竞争[216] - 公司依赖内部和第三方制造产品，若制造和供应安排中断，可能无法满足未来需求[221] - 公司制造Orenitram和Unituxin无FDA批准的备用制造场地，长期器官制造项目流程复杂，可能无法成功实施[222] - 2020年第一季度公司多项临床试验暂停招募，虽部分重新开放，但仍可能面临延迟或困难[229] - 2020年4月公司曲前列尼尔类药物新患者数量下降，虽已恢复到疫情前水平，但疫情持续或医疗服务受限可能导致再次下降[229] - 公司在美国的曲前列尼尔收入全部来自向Accredo和CVS Specialty两家分销商的销售，订单量变化会影响收入[233] - 公司依赖Lilly制造和供应Adcirca，若Lilly出现问题，可能影响Adcirca销售[234] - 公司依赖Medtronic开发用于输送静脉注射Remodulin的植入式泵系统，Medtronic未能按预期满足FDA条件，可能影响产品供应和收入[235] - 疫情导致公司实施居家办公政策，可能影响生产力、增加网络安全风险，还可能影响关键人员招聘和产品材料供应[235] - 公司在Tyvaso DPI相关制造活动上严重依赖MannKind，MannKind现有现金和融资来源不足以满足当前和预期现金需求，其持续经营能力存疑，若无法供应必要设备和组件，Tyvaso DPI项目的时间和成功可能受重大不利影响[236] - 公司在Remodulin的Remunity Pump开发、制造和监管批准方面严重依赖DEKA及其附属公司，新冠疫情导致的供应中断影响了DEKA获取制造足够数量Remunity泵和配件所需的某些组件和原材料的能力，公司无法控制这些中断何时或是否能解决[237] - 公司在ralinepag、RemoPro、OreniPro、RemoLife和Trevyent相关制造活动上依赖各种单一来源供应商[23