公司财务状况 - 公司2022年现金为2.36亿美元，现金储备预计可维持至2025年年中，不包括从Sobi获得的5000万美元里程碑款项和预计从Health Care Royalty Partners获得的7500万美元里程碑款项[10] ZYNLONTA产品推广与市场 - 公司认为ZYNLONTA有三个潜在市场，2022年开展多项举措推广该产品，还与三菱田边制药和瑞典孤儿生物制药达成独家许可协议[4][5] - 公司目标是将ZYNLONTA确立为三线及以上DLBCL的护理标准，约60%的CAR - T患者会复发，27%的相关处方医生在过去3年未推荐过患者接受CAR - T治疗，20%仅推荐过1名患者[18] - 公司旗舰产品ZYNLONTA获FDA和EMA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，与Sobi、MTPC签订授权协议，与Overland Pharmaceuticals成立合资企业[61] - 与Sobi、MTPC和Overland Pharmaceuticals达成战略合作，以最大化ZYNLONTA在美国以外的商业潜力[66] - 美国商业团队超60名跨职能员工，有望覆盖超90%的DLBCL市场机会[66] ZYNLONTA产品审批与上市 - 欧洲委员会和英国药品和保健品监管局于2022年12月有条件批准ZYNLONTA用于治疗复发或难治性DLBCL，预计2023年第二季度在欧洲推出[5] - 旗舰产品ZYNLONTA于2021年4月23日获FDA加速批准，用于治疗经两种或更多系统疗法后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤；2022年12月20日获EC有条件上市许可，用于治疗复发或难治性DLBCL[70] - 公司通过战略合作伙伴关系推进ZYNLONTA在美国以外的开发，2022年12月欧盟有条件批准其用于三线及以上复发或难治性DLBCL治疗[20] ZYNLONTA临床试验 - 公司有两项ZYNLONTA与利妥昔单抗联用的正在进行的试验，还将探索其与其他药物的联用[6] - 公司开展多项ZYNLONTA临床试验，若成功有望使其进入更早治疗线，满足未满足的医疗需求[19] - ZYNLONTA的LOTIS - 2、LOTIS - 7、LOTIS - 9处于不同临床试验阶段，Caml治疗r/r霍奇金淋巴瘤相关试验完成且结果积极[46] - 与利妥昔单抗联用的3期确证性试验安全导入期结果显示，客观缓解率（ORR）为75%，完全缓解率（CR）为40%，无新的安全信号[64] - 正在开发ZYNLONTA作为早期治疗的联合用药选择，开展多项新型联合试验[63] - LOTIS - 5试验正在招募患者，预计共招募约350名复发或难治性DLBCL患者，随机部分预计招募约330名患者[73][74] - 针对复发或难治性B - NHL的1期临床试验共招募183名患者，其中139名诊断为复发或难治性DLBCL[76][78] - 复发或难治性DLBCL患者中，所有剂量水平的ORR为42.3%，150µg/kg剂量水平的ORR为41.4%[83] - 复发或难治性DLBCL患者中，所有剂量水平的总体缓解持续时间（DoR）为4.47个月，剂量水平≥120µg/kg时总体DoR为4.17个月[84] - 复发或难治性MCL患者中，所有剂量水平的ORR为46.7%[85] - 复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，64.3%达到完全缓解，14.3%达到部分缓解，总缓解率（ORR）为78.6%[86] - 复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）2期临床试验共纳入145名患者，平均接受4.6个治疗周期，最多接受26个治疗周期[93] - 该DLBCL试验中，73.8%的患者出现≥3级治疗中出现的不良事件（TEAEs），最常见的包括中性粒细胞减少（26.2%）、血小板减少（17.9%）等[93] - 18.6%的患者因治疗相关不良事件停药，最常见的是γ - 谷氨酰转移酶升高（11.7%）[94] - 该DLBCL试验中，24.8%的患者达到完全缓解，23.4%达到部分缓解，ORR为48.3%，首次缓解中位时间为41.0天[94] - 达到缓解患者的中位缓解持续时间（DoR）为13.37个月，完全缓解患者的DoR未达到[99] - 接受ZYNLONTA治疗后接受CD - 19定向CAR - T的16名患者，研究者评估ORR为43.8%[99] - 该DLBCL试验患者的中位无进展生存期（PFS）为4.93个月，中位总生存期（OS）为9.53个月[100] - 正在进行的LOTIS - 5研究是一项3期随机开放标签研究，比较loncastuximab tesirine联合利妥昔单抗与免疫化疗治疗复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性[101] - LOTIS - 5研究的主要终点是PFS，还将评估OS、ORR、完全缓解率和DoR[101] - LOTIS - 9研究中，前20例患者的客观缓解率（ORR）为75%，完全缓解率（CR）为40%[102] - LOTIS - 7研究Part 1正在进行，计划2023年Q3增加两个与CD20xCD3双特异性抗体联用的队列[103] - LOTIS - 10研究预计2023年下半年开始招募患者[104] - 儿童试验“Glo - BNHL”预计2023年下半年开始，Loncastuximab tesirine将在II组与改良R - ICE化疗联合研究[105] 公司项目组合进展 - 公司基于PBD的项目组合丰富，ADCT - 901和ADCT - 601的1期剂量递增研究初步结果预计2024年上半年出炉，ADCT - 212预计2024年上半年进入临床[7] - 公司两个合作项目进展顺利，ADCT - 602在急性淋巴细胞白血病的1期研究有积极早期数据，ADCT - 701预计2023年下半年进入临床[8] 公司研发战略 - 公司致力于优先排序和战略资源分配，利用新抗体构建体和有效载荷，推进差异化的下一代资产[9] 公司技术研发 - 公司开发使用下一代PBD弹头技术的ADC，其PBD二聚体弹头临床前显示比市售ADC弹头约强100倍[33][37] - 公司PBD二聚体弹头可在癌细胞DNA中形成链间交联，持久存在且不扭曲DNA螺旋，能避开DNA修复机制[35][37][40] - 公司PBD二聚体弹头可产生旁观者效应，能扩散到相邻细胞并杀死它们，且释放到肿瘤微环境外会快速排泄[40] - 公司PBD弹头可诱导免疫原性细胞死亡，为与其他疗法（如免疫肿瘤疗法）联合使用提供可能[40] - 公司开发了专有的依喜替康药物连接子平台，将为不适合PBD - ADC方法的肿瘤靶点开发依喜替康ADC[41][42] - 依喜替康细胞毒性比PBD二聚体弹头低，本身有旁观者活性且可能导致免疫原性细胞死亡[42] - 公司通过与IntoCell（韩国）的开发和许可协议获得一种专有的DNA烷基化细胞毒素[42] ADC相关特性与挑战 - ADC通过抗原特异性抗体比传统化疗更有选择性地靶向肿瘤细胞或肿瘤微环境中的其他细胞，可使用有效剂量的强效细胞毒素或免疫激动剂[30][31] - ADC能扩大癌症患者的治疗选择，对复发或难治性患者有一定疗效[31] - 开发ADC面临开发有效弹头、设计稳定连接子和实现持久响应等挑战，公司凭借专业知识和技术有望克服[32] 癌症疾病数据 - 2022年美国和EU5估计有154,500例新的非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）有50,400例，美国和EU5各约25,200例[48,49] - 一线治疗DLBCL约40%患者需二线治疗，二线治疗中约50%患者需三线治疗[51,52] - 2020年美国和EU5估计有17,900例新的霍奇金淋巴瘤（HL）病例，美国约9,300例，EU5约8,600例，HL患者五年总生存率约87%[54,55] - 2016年美国和欧洲估计有9,000例新的急性淋巴细胞白血病（ALL）病例，一线治疗ALL约30% - 40%患者需二线治疗[58,59] - 实体肿瘤治疗中，仅45%癌症患者接受检查点抑制剂治疗，仅12%患者有响应[61] - 2022年美国估计有7000例急性淋巴细胞白血病（ALL）新病例[120] - 2022年美国估计有20000例卵巢癌和29000例三阴性乳腺癌新病例[133] - 2022年美国估计有非小细胞肺癌新病例约201,000例、胰腺癌约62,000例、肾细胞癌约71,000例、卵巢癌约20,000例，ADCT - 601（AXL）可靶向这些癌症[141] - 2022年美国约有27万例新增前列腺癌病例，超80%患者表达PSMA [165] - 2022年美国小细胞肺癌新发病例约2.4 - 3.6万例，占所有肺癌病例的10 - 15% [169] Camidanlumab Tesirine临床试验 - Camidanlumab Tesirine的2期临床试验共招募117例复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者，截至2022年3月16日，中位治疗周期数为5，最大治疗周期数为15[109][113] - Camidanlumab Tesirine的2期临床试验中，79例（67.5%）患者出现≥3级治疗紧急不良事件（TEAEs）[113] - Camidanlumab Tesirine的2期临床试验中，32例（27.4%）患者因TEAEs导致治疗中断[116] - Camidanlumab Tesirine的2期临床试验中，39例（33.3%）患者完全缓解，43例（36.8%）患者部分缓解，总体缓解率（ORR）为70.1%[116] - 公司决定不独自推进Camidanlumab Tesirine项目，将寻求合作伙伴继续开发[118] ADCT - 602相关情况 - ADCT - 602由针对人CD22的人源化单克隆抗体和PBD二聚体细胞毒素SG3199通过可裂解接头连接而成[119] - ADCT - 602（CD22）在Ramos异种移植模型中，1mg/kg剂量组完全缓解率100%，肿瘤无进展生存率90%[122] - ADCT - 602（CD22）在非人类灵长类动物中0.6mg/kg剂量耐受性良好，在大鼠中最大耐受剂量（MTD）为2mg/kg[127] - ADCT - 602（CD22）治疗复发或难治性ALL的1/2期临床试验预计招募约65名患者[129] - 截至2022年7月，21名患者接受ADCT - 602（CD22）治疗，2名预处理患者达到微小残留病（MRD）阴性缓解[131] - 公司继续研究ADCT - 602用于满足复发或难治性ALL的未满足医疗需求[60] ADCT - 901相关情况 - ADCT - 901（KAAG1）在卵巢癌患者来源的异种移植模型中表现出强效和特异性抗肿瘤活性[135] - 公司ADCT - 901（KAAG1）一期临床试验预计招募约76名患者，包括胆管癌、卵巢/输卵管癌等多种癌症患者[139] - ADCT - 901（KAAG1）剂量递增阶段初始剂量为15µg/kg，最高允许剂量为290µg/kg，目前处于一期试验剂量递增阶段，剂量为9mg [140] ADCT - 601相关情况 - ADCT - 601（AXL）在MDA - MB - 231异种移植模型中，1mg/kg剂量下完全缓解率为40.0%、部分缓解率为50.0%、无瘤生存率为40.0% [144][145] - ADCT - 601（AXL）在ES0195患者来源异种移植模型中，1mg/kg剂量下完全缓解率为25.0%、部分缓解率为62.5%、无瘤生存率为25.0% [147][149] - ADCT - 601（AXL）在PAXF1657胰腺癌患者来源异种移植模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，且在0.3mg/kg低剂量下优于AXL - 107 - MMAE [152] - ADCT - 601在PAXF1657模型中，0.3mg/kg剂量组完全缓解率37.5%，AXL - 107 - MMAE 4mg/kg剂量组为100% [153] - 1期临床试验剂量递增阶段已完成，截至2019年11月4日，17名患者接受ADCT - 601治疗，10人出现≥3级治疗相关不良事件 [163] - 13名患者接受治疗反应评估，1人部分缓解，7人病情稳定 [163] - 2022年7月27日，ADCT - 601的1b期试验首例患者给药，预计2024年上半年获得1期剂量递增/扩展研究初步数据 [164] ADCT - 701相关情况 - ADCT - 701在LI1097模型中，1mg/kg剂量组完全缓解率37.5%，部分缓解率62.5% [171] - 公司正在开发靶向DLK - 1的ADCT - 701治疗神经内分泌肿瘤 [169] ADCT - 212相关情况 - 公司正在开发靶向PSMA的ADCT - 212治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 [165] 公司生产与团队 - 公司有47人内部团队负责抗体偶联药物化学、制造和控制运营 [176] - 公司与第三方CMO合作生产产品，预计未来有足够商业级药品ZYNLONTA库存[177] 公司专利情况 - 公司拥有超400项已在美国和其他国家获批的专利，有效期从2023年至2043年，还有众多待审批专利申请[182] - 截至2022年12月31日，公司从MedImmune独家授权36个专利家族，涉及PBD分子化学及治疗增殖性疾病的方法，相关专利预计2023 - 2038年到期[182] - 截至2022年12月31日，公司与MedImmune共同拥有约40个专利家族，涉及带PBD弹头的ADC等，相关专利预计2033 - 2042年到期[183] - 截至2022年12月31日，ZYNLONTA相关有6个专利家族，相关专利预计2033 - 2042年到期[184] 公司面临的竞争与风险 - 公司在肿瘤市场面临来自大型制药和生物技术公司等多方面竞争，有多家公司的ADC技术可能与公司产品竞争[185][186] - 公司面临知识产权风险，包括专利申请可能不获批、专利可能被挑战、商业秘密难保护等[179]