公司概况 - 公司是临床生物制药公司，有含约1500种独特细菌菌株的微生物库，已识别超60种可工程化细菌物种[16] - 公司CEO和联合创始人在生物技术公司管理和医疗投资领域有超35年经验，CEO曾参与的公司分别以约63亿美元和210亿美元出售[27] - 公司内部微生物库有超60种细菌物种，S. epidermidis菌株库包含超900个独特菌株[30][32] - 公司开发出绕过角质层的蛋白质递送专有工艺[35] - 公司拥有约1500个独特细菌菌株的微生物库用于开发精准皮肤病治疗产品[89] - 公司拥有或独家授权3项已发布美国专利、12项待决美国专利申请、3项待决PCT申请和57项其他外国专利及专利申请[104] - 公司在美国和7个外国国家拥有公司名称和设计的注册商标[114] - 截至报告日期，公司有10名员工和全职顾问，无重大劳动纠纷，员工未加入工会[207] - 公司官网为www.azitrainc.com，年报副本可在SEC公共参考室获取[209] 产品管线 - ATR - 12用于治疗Netherton综合征，预计2024年下半年报告1b期临床试验初始安全结果[17] - ATR - 04用于治疗癌症患者皮疹，预计2024年年中提交1b期临床试验IND申请，四季度开展试验[18] - ATR - 01用于治疗鱼鳞病，计划2024年完成先导优化和IND支持性研究，2025年下半年提交IND申请[18] - 公司产品ATR - 12用于治疗 Netherton 综合征，预计到2030年年中带来2.5亿美元全球销售机会[41] - ATR - 12含基因改造的 S. epidermidis 菌株 SE351，能恢复皮肤屏障功能和减轻炎症[47] - 临床前数据显示ATR - 12对Netherton综合征有潜在疗效，SE351能在人皮肤定植且可用D - 丙氨酸控制，含≥0.5% SE351培养上清液可使Netherton综合征替代物中胰蛋白酶样活性恢复正常[50][51] - 2022年公司与FDA进行ATR - 12的IND前沟通，12月提交首个人体试验IND申请，2023年1月获批开展1b期临床试验，预计2024年下半年出初始安全结果[56] - ATR - 04含新型表皮葡萄球菌SE484，经基因改造为D - 丙氨酸营养缺陷型，公司认为其2030年有10亿美元全球销售机会[57] - 公司认为ATR - 04可减少抗生素使用，降低EGFRi治疗中断率（目前高达20%），提高患者生活质量[64][65] - 公司筛选超100株菌株，基于安全性和生物活性选定SE484作为ATR - 04的活性微生物候选菌株[66][70] - 体外研究表明SE351在8小时可递送350 pmol rhLEKTI - D6，24小时可递送700 pmol，是活性所需预测量的5 - 11倍[55] - 公司拟在结直肠癌或头颈癌患者中开展ATR - 04的1b期临床试验，预计2024年年中提交IND，获FDA批准后于2024年第四季度开始试验[81] - ATR - 01用于治疗寻常型鱼鳞病，美国患者总数约130万，发病率和患病率约为1/250[82][83] - 对ATR - 01的临床前研究显示，其能改善受损的人皮肤屏障和小鼠皮肤屏障缺陷[87][88] - ATR - 12产品候选受3项已发布美国专利、7项待决美国专利申请和31项待决外国专利及专利申请保护，相关专利和申请代表10个权利要求族，部分专利2035 - 2044年到期[107] - ATR - 04产品候选受1项已发布美国专利、2项待决美国专利申请和17项待决外国申请保护，相关专利和申请代表2个权利要求族，若有额外专利获批将在2039年到期[108] 合作情况 - 公司与拜耳合作筛选菌株，拜耳2020年12月花800万美元购B系列优先股，转换为1449743股普通股，占约12.0% [19] - 公司与卡内基梅隆大学和弗雷德·哈钦森癌症中心合作，利用相关技术挖掘菌株[20][21] - 公司与Chemia Biosciences合作，用其系统开发和确认细菌库产物预测[34] - 2019年12月公司与拜耳达成联合开发协议，拜耳支付15万美元，2021年10月又支付37.5万美元用于额外表征工作[90] - 2020年9月，拜耳风险投资集团购买了公司价值800万美元的B系列优先股[92] - 2022年1月公司与Fred Hutchison癌症中心达成独家许可协议，获得相关专利全球独家许可，许可专利申请若获批将分别在2037年和2040年到期[113] 公司策略 - 公司策略是打造可持续精准皮肤病学公司，推进ATR - 12和ATR - 04临床试验[23][24] - 公司将探索战略伙伴关系，维持核心技术和产品候选权利，考虑技术的内外授权[25] - 公司将利用学术伙伴关系，加强工程平台，扩大研发管线[26] - 公司计划在美国建立商业化能力，在其他市场可能与第三方进行战略合作[93] 疾病背景 - Netherton 综合征估计每20万人中有1人受影响，约十分之一患病婴儿在一岁内死亡[42] - Netherton 综合征由 SPINK5 基因突变导致，目前无治愈方法且治疗选择有限[43][46] - EGFRi治疗中丘疹脓疱性皮疹发生率为50 - 80%，常导致患者生活质量下降，甚至中断治疗[59] - 一项研究指出EGFRi治疗患者细菌感染率达70%，多数患者（54%）感染金黄色葡萄球菌[62] - 基因表达谱显示EGFRi相关皮疹患者皮肤活检样本中IL - 36γ和IL - 8水平高于健康人[67] 研发与生产 - 生物制药行业识别和分离数千种细菌，但仅不到20种被工程化生产有治疗潜力的蛋白质或肽[34] - 公司目前依靠第三方合同制造商进行生产，无长期协议，也无3期临床试验或商业供应的合同关系[94] 竞争情况 - 公司面临来自生物制药公司、学术机构、政府机构及科研机构等多方面的竞争[95] - 多种公司在进行Netherton综合征和EGFRi相关皮疹的药物临床试验和研发[98][101] - 公司面临来自竞争对手的多方面竞争，包括药物研发、资源、人才等[99] - 治疗EGFRi相关皮疹尚无FDA专门批准药物，约90%持续接受抗EGFR疗法患者有皮肤不良反应[100] 知识产权 - 公司通过多种方式保护知识产权，包括专利、商业秘密等，但面临相关风险[102][111][112] 监管要求 - 公司产品候选在美国受FDA作为生物制品监管，不遵守相关要求会面临多种制裁[117] - 新药需提交IND申请，获FDA批准且IRB或伦理委员会认可后才能开展临床试验，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧[119][120][121] - 临床试验分三个阶段，通常按顺序进行但可能重叠或合并，每年需向FDA提交进展报告[126] - 1期试验评估安全性、耐受性和药代动力学，针对特定疾病的初始试验可能在患者中进行；2期试验评估不良反应、安全性和有效性；3期试验在更多患者中进一步评估剂量、疗效和安全性[127][128][129] - 产品候选物进入临床测试阶段，需满足cGMP要求，FDA通常不会批准不符合该要求的BLA申请[132] - 完成所有测试后，公司需向FDA提交BLA申请，请求批准产品上市，并支付用户费用（除非豁免）[135] - FDA收到BLA申请后，目标是在10个月内完成初步审查并回复申请人，针对未满足医疗需求或严重、危及生命的适应症，目标是在6个月内回复，但PDUFA目标日期并非法律强制要求[136] - FDA审查BLA时可能会参考咨询委员会的建议，最终可能批准产品上市、发出完整回复信要求满足特定条件或拒绝批准[136][138] - 产品获FDA批准后，公司需遵守多项批准后监管要求，包括报告不良反应、提供更新信息、遵守广告和促销标签规定等[139] - 医生可使用未获FDA批准适应症的产品，但公司不得对未批准适应症进行标签或推广，为新适应症获得FDA批准的过程与原适应症类似[140] - FDA可对旨在满足严重或危及生命疾病未满足医疗需求的产品进行快速通道、突破性疗法和优先审查指定[141] - 公司可申请罕见儿科疾病指定，获批后或获优先审评凭证，该计划延至2024年9月30日，凭证发放可能至2026年[147] - 公司产品若获孤儿药指定，获批后有7年市场独占权，开发孤儿药有税收抵免等激励[153] - 生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，FDA在参照产品获批12年后才可能批准[161] - 公司在欧盟上市产品需完成临床前测试、提交临床试验申请、开展临床试验、提交上市许可申请等流程[164] - 公司产品若被指定为突破性疗法，FDA会采取包括全程开会、及时提供建议等行动[144] - 公司产品若符合条件，FDA可指定其为优先审评，将审评时间从10个月缩至6个月[145] - 美国政府宣布紧急情况后，FDA可根据FDCA标准发布特定产品的紧急使用授权[146] - 公司产品获批上市后需遵守多项审批后监管要求，否则FDA可能撤回批准[148][151] - 公司产品营销、标签、广告和推广受FDA严格监管，禁止推广未批准用途[152] - 公司在非美国地区上市产品需遵守当地监管要求，审批流程和时间因地区而异[163] - 临床试验法规（EU）No 536/2014于2022年1月31日取代现行指令，简化欧盟临床试验审批流程[168] - 欧盟产品上市授权有集中、互认、分散和国家四种程序，集中程序适用于特定产品[169][170][171] - 集中程序中CHMP有210个工作日给出意见，加速评估可减至150天，欧盟委员会决策超60天[172] - 特定情况下可获有条件上市授权，有效期一年，可每年续期[173] - 特殊情况下产品可获上市授权，需每年重新评估风险收益平衡[175] - 欧盟上市前需符合EMA批准的儿科调查计划，除非获豁免或延期[176] - 上市授权原则上有效期五年，续期后无限期，除非有特殊决定[178] - 孤儿药指定可享费用减免、监管协助和10年市场独占期，符合条件可延至12年[179][180][182] - 新化学实体获上市授权后有8年数据独占和2年市场独占，符合条件可延至11年[183] - 获欧盟上市授权后需遵守生产、营销、安全报告等要求，违规会受处罚[184][185][186] - 公司产品在美国销售需遵守多项医疗法规，违规可能面临重大处罚[190][192][193] 市场与财务 - 产品在美国销售依赖第三方支付方报销，报销政策变化可能限制净收入和业绩[194][195][197][198] - 美国多项医疗改革立法可能降低药品盈利能力，影响公司财务运营[199][200][201][203] - 2013年4月1日起，Medicare对供应商付款每年削减2%，至2027年，疫情期间（2020年5月1日 - 2022年3月31日）暂停[200] - 2022年《降低通胀法案》要求HHS协商部分药品价格，2026年生效，还将对提价超通胀率的药企罚款[203] - 公司有经营亏损历史，预计未来仍有亏损，需额外融资[13] 人力资源 - 公司人力目标包括识别、招募、保留、激励和整合员工等，通过股权和现金激励计划吸引和奖励人员[208] 其他 - 需参考报告其他部分了解适用的最新会计声明[417] - 关于市场风险的定量和定性披露不适用[417]