公司临床资产情况 - 公司命名管道包含1个临床资产和3个临床前资产，临床资产AL102正处于治疗硬纤维瘤的3期试验评估中[29] - 2024年1月8日，公司与Zentalis签订独家全球许可协议，获得临床前阶段靶向ROR1的ADC药物ZPC - 21（现称IM - 1021）的许可[53] AL102临床数据及市场情况 - 2023年10月Ayala公布的AL102的2期数据显示，意向治疗人群的客观缓解率（ORR）为64%，可评估患者的ORR为75%[39] - 美国每年约有1000 - 1650例硬纤维瘤新诊断患者，约有5500 - 7000例患者正在接受积极治疗[40] - 85 - 90%的硬纤维瘤是散发性的，由CTNNB1基因的体细胞突变导致[42] - 肢体上的硬纤维瘤复发率高达77%，家族性腺瘤性息肉病患者的腹内肿瘤比腹外肿瘤更容易复发[44] - AL102的1期剂量递增临床试验中，一名硬纤维瘤患者在研究期间肿瘤缩小了16.5%[47] - RINGSIDE Part A试验中，所有测试剂量的可评估患者的ORR为61%，1.2mg每日一次给药组的可评估患者ORR为75%[47] - RINGSIDE Part B试验共招募了156名组织学确诊为硬纤维瘤且疾病进展（定义为在过去12个月内肿瘤生长至少20%）的患者[51] - 公司预计在2025年第一季度公布RINGSIDE Part B的topline数据[52] 其他药物临床数据 - MK - 2140在DLBCL、MCL、RTL患者中的14个月随访数据显示，客观缓解率分别为29%、53%、57%[57] - MK - 2140在20例复发/难治性DLBCL患者的6个月疗效数据显示，研究者评估的客观缓解率为30%[58] 药物靶点相关情况 - ROR1在超30%的原发性结肠、肺和胰腺肿瘤样本中高表达，在多数卵巢、淋巴瘤等癌症中中度表达[54] - FAP在75%的实体瘤中表达，在肿瘤相关成纤维细胞和细胞外纤维化中占比可达90%[65][66] - IL - 38在多种实体瘤中过表达，在头颈部鳞状细胞癌中表达显著高于正常组织[82][87] 行业收购及许可情况 - 2024年百时美施贵宝以41亿美元收购RayzeBio；2018年诺华以21亿美元收购Endocyte；蓝鹊生物支付2.6亿美元许可两款放射疗法；诺华支付5000万美元许可FAP - 2286[70] 药物治疗效果案例 - 11例接受177Lu - FAP - 2286治疗的晚期或转移性实体瘤患者中，1例经6次治疗后达到部分缓解，且首次给药后12个月以上疾病未进展[71] 药物研发进度 - IM - 1021的药物抗体比为8，预计2025年第一季度提交新药研究申请[59][60][64] - IM - 3050预计2025年第一季度向FDA提交新药研究申请[81] 公司合作与收购协议 - 2024年2月5日公司与Ayala达成购买协议，3月25日完成收购，支付2000万美元，发行2175489股普通股，并承担特定负债，还需支付最高3750万美元开发和商业里程碑款项[111] - 2023年10月2日公司完成与Morphimmune的合并，通过PIPE交易发行并出售21690871股普通股，获得1.25亿美元毛收入[115] - 2023年12月22日公司与Atreca达成资产购买协议，预付550万美元，最高支付700万美元临床开发里程碑款项，预计2024年第二季度完成交易[116] - 公司承担BMS许可协议，需支付最高约1.42亿美元临床开发和监管里程碑款项[120] - 公司承担BMS许可协议，每个含BMS化合物的许可产品需支付最高5000万美元商业里程碑款项[120] - 公司承担BMS许可协议，需支付全球净销售额高个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费[121] - 公司与Zentalis的许可协议中，支付1500万美元现金和2000万美元普通股股份作为前期费用，需支付最高1.5亿美元开发和监管里程碑款项，ROR1 ADC产品支付中至高个位数特许权使用费，其他项目支付中个位数特许权使用费[124] - 公司与AbbVie的合作协议中，AbbVie支付3000万美元前期费用，最高7000万美元平台访问费，每个VTP低个位数百万美元期权行使费，每个靶点最高1.2亿美元开发和首次商业销售里程碑款项，每个靶点最高1.5亿美元销售里程碑款项，产品净销售额支付低个位数百分比分层特许权使用费，公司潜在获得最高28亿美元[129] - 公司与Purdue Research Foundation的许可协议中，支付20万美元一次性前期费用，每年10万美元费用，特许权使用期支付低个位数百分比单位特许权使用费和低到中六位数分层最低年度特许权使用费，最高375万美元里程碑款项，支付低五位数到低六位数年度维护费和低两位数百分比分许可收入[135] - 公司与Zentalis于2024年1月达成许可协议，获得相关知识产权独家全球许可[123] - 公司与AbbVie于2023年1月4日达成合作协议，研究期至少66个月[126][128] - 公司与Whitehead的专利许可协议近期到期，2023年1月4日生效的补充协议对支付义务有调整[132][133] - 公司与Purdue Research Foundation于2022年1月达成许可协议，获得相关专利和技术全球独家许可[134] 公司制造与竞争情况 - 公司制造活动依赖第三方制造商，预计未来继续如此[137][139] - 公司在癌症治疗产品开发和商业化领域面临竞争，竞争对手包括抗体、ADC、小分子、靶向放疗等领域公司[140][141] 行业产品获批及研发进展 - 2023年11月，Springworks的口服γ分泌酶抑制剂OGSIVEO®获FDA批准用于治疗进展期肿瘤成年患者[142] - Novartis的FAP靶向放射性配体疗法（177Lu - FAP - 2286）处于1/2期，Eli Lilly的PNT2004处于1期，Yantai LNC的LNC1004启动了1期试验[143] - Merck的ROR1 ADC项目（Zilovertamab vedotin）处于2/3期临床试验，CStone的ADC项目处于1期试验[144] 公司专利情况 - 截至2024年3月28日，公司拥有或独家授权139项已授权专利，包括6项美国专利、74项欧洲专利等[152] - 公司有3项美国临时专利申请、3项PCT申请、19项美国非临时专利申请和148项外国专利申请[152] - 覆盖IM - 4320的专利申请预计2040 - 2042年到期，IM - 1021预计2042年到期，IM - 3050预计2045年到期[152] - 覆盖AL102的美国物质组成专利2038年到期，包括5年预期专利期限延长，相关申请预计2033 - 2043年到期[152][153] - 覆盖AL - 101的美国物质组成专利2037年到期，包括5年预期专利期限延长，相关申请预计2032 - 2042年到期[154] - 美国专利期限通常为自非临时专利申请最早提交日期起20年，可通过PTA和PTE延长[155] 公司竞争地位维护 - 公司依靠商标注册、商业秘密等维护竞争地位，但商业秘密可能无法得到有效保护[162] FDA相关法规及流程 - IND提交后30天若无FDA异议则自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[170] - 临床试验结果进展报告至少每年提交给FDA，严重意外疑似不良反应等需提交书面IND安全报告[172] - 临床试验结果披露可能延迟至试验完成后最多两年，未及时注册或提交结果会面临民事罚款和失去联邦资助[173] - NDA或BLA申请需缴纳用户费，FDA每年调整，小企业首申可免申请费，孤儿药无非孤儿适应症不收费[178] - FDA在收到申请60天内审查是否完整，不完整可要求补充信息后重新提交[179] - 多数申请受理后10个月内审查，“优先审查”产品6个月内审查，可延长3个月[180] - FDA评估NDA或BLA后可能发批准信或CRL，收到CRL可整改重提或撤回申请，重提审查时间为2或6个月[184] - 产品获批后使用条件受限，可能需REMS，不满足要求FDA可撤回批准，部分变更需再测试和审批[185] - FDA可对满足条件产品给予快速通道、突破性疗法和优先审查指定以加速开发或审查[186] - 符合条件产品获快速通道指定后可增加与FDA互动机会以加速开发和审查[187] - 优先审评将FDA对原始营销申请采取行动的目标时间从十个月缩短至六个月[190] - 公司需在60天内提交初始儿科研究计划（PSP），或在无2期结束会议时，在3期或2/3期临床试验开始前尽早提交[197] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获首个FDA批准后有7年独占权[198][199] - 儿科独占权可在现有监管独占权或专利期限基础上增加6个月营销保护[207] - 生物类似药需证明与参考产品在安全性、纯度和效力上无临床意义差异[208] - 参考生物制品自首次许可起有12年数据独占期，首个获批可互换生物制品有最多1年独占期[210] - FDA在参考生物制品首次许可4年后才接受基于其的生物类似药或可互换产品申请[210] - 加速批准的产品需进行上市后临床试验，未完成可能被撤回批准[192][195] - 所有加速批准产品的促销材料需经FDA事先审查[196] - 产品获批后多数变更需经FDA事先审查和批准，可能需开展额外研究和试验[202] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，期间FDA不接受基于相同活性成分的简略新药申请或505(b)(2)新药申请，但4年后含专利无效或不侵权证明的申请可提交[211][212][213] - FDCA为新药申请或现有新药申请补充提供3年非专利独占期，前提是申请人开展或赞助的新临床研究被FDA认为对申请批准至关重要，此独占期仅涵盖基于新临床研究获批的修改内容[214] - 多数肿瘤产品候选药物的伴随诊断采用PMA途径，PMA过程包括收集临床和临床前数据并提交FDA审查，可能需要数年或更长时间[215][217] - 若FDA对PMA申请评估有利，可能发出可批准函要求申请人同意特定条件或提供额外信息以获最终批准；若评估不利，将拒绝批准或发出不可批准函[220] - 设备商业化后仍需遵守重大监管要求，只能用于获批用途和适应症，制造商需在FDA注册和列出设备，其制造过程和供应商需符合QSR[221] 其他政府监管法规 - 公司业务运营及与各方的安排可能受除FDA外的各级政府监管，如销售、营销和科研教育赠款计划需遵守社会保障法反欺诈和滥用条款、虚假索赔法、HIPAA隐私和安全条款等[222] - 联邦反回扣法禁止任何人或实体为诱导或回报购买、租赁、订购医保报销项目而提供、支付、索取或接受报酬，虽有法定例外和监管安全港，但公司与医生的安排可能并非都符合保护标准[223][225] - 联邦虚假索赔和民事罚款法禁止任何人或实体向联邦医保项目提交虚假或欺诈性索赔，违反反回扣法会使相关索赔成为虚假索赔[226] - HIPAA新增联邦刑事法规，禁止欺诈医保福利项目、阻碍医保犯罪调查、伪造或隐瞒与医保福利相关的重要事实等行为，且无需实际知晓法规或特定违法意图即可构成违规[227] 伴随诊断与药物获批关系 - 若伴随诊断对药品安全有效使用至关重要，FDA通常要求诊断与治疗产品同时获批或获clearance，对于新的产品候选药物，伴随诊断设备和相应药物候选物应同时获FDA批准或clearance[216]