财务状况与资金需求 - [截至2023年12月31日，公司有2690万欧元可用现金及现金等价物、1万欧元短期存款和900万欧元长期存款远期合约；2024年1月18日提取欧洲投资银行融资合同第二笔2500万欧元资金][38] - [公司估计现有资金可支持活动至2024年第三季度初，未来12个月约需额外1亿欧元，到2026年上半年NATiV3试验公布顶线结果约需额外1.75 - 2亿欧元][40] - [公司可通过现有“按市价发行”计划出售美国存托股票（最高5800万美元，期限至2024年8月2日）、其他证券发行和战略交易等方式筹集资金][44] - [公司自2011年成立以来持续亏损，2023年、2022年和2021年净亏损分别为1.104亿欧元、5430万欧元和4960万欧元，预计未来仍会有重大开支和运营亏损][49] - [宏观经济状况、金融市场动荡和地缘政治事件可能影响公司获得新融资的能力，且无法保证能及时以可接受条件获得必要融资][42][44] - [若无法持续经营，公司可能需清算资产，投资者可能损失部分或全部投资，额外筹资努力可能分散管理层精力，影响产品开发和商业化][44] 业务模式与收入来源 - [公司是临床阶段生物技术公司，无获批产品和产品销售收入，主要依赖拉尼非班相关研究伙伴关系获取收入，预计未来几年难有产品销售收入][45][46] 产品战略决策 - [公司决定聚焦拉尼非班临床开发，暂停奥地帕西尔临床工作，并评估其进一步开发选项，可能寻求第三方合作][45] - [2020年公司决定聚焦拉尼非班临床开发并暂停奥地帕西尔的临床工作，2022年10月与艾伯维合作开发西地罗甘特项目结束][63] - [2020年公司决定专注于lanifibranor的临床开发，暂停了odiparcil的临床工作；2019年2月因IIb期临床试验结果停止了lanifibranor治疗系统性硬化症的开发；2022年10月与AbbVie合作开发cedirogant结束][71] - [2020年，公司决定聚焦lanifibranor临床开发，暂停odiparcil临床工作][158] 产品前景与盈利挑战 - [公司未来前景和财务状况很大程度取决于拉尼非班的开发和商业化，其他临床前项目尚处早期阶段][46] - [公司要实现盈利需成功完成产品候选药物临床试验、开发商业规模制造工艺、获得营销批准等，但存在诸多风险和不确定性，难以准确预测盈利时间和金额][50][51] 股权与融资相关安排 - [2023年8月30日公司决定增发9,618,638股普通股并发行特许权证书，证书持有者有权获得未来拉尼非班净销售额2%的年度特许权使用费][54] - [截至目前，若欧洲投资银行行使与两笔2500万欧元贷款相关的认股权证，将持有6,022,504股普通股，占公司当前已发行股本约10.3%][55] - [2021年ATM计划下，公司于2021年9月、10月和2022年6月分别筹集了3000万美元、190万美元和940万欧元，2023年9月终止该计划并设立新的2023年ATM计划，可出售总发行价高达5800万美元的美国存托股票][56] - [截至年报日期，所有已授予但尚未行使的摊薄工具行权将导致约13.4%的摊薄，对应股本为524,771欧元][59] - [2023年8月30日公司发行特许权证书，有效期15年，公司可随时以9210万欧元减去已支付特许权使用费的金额或协商价格回购][61] 拉尼非班临床试验进展 - [2024年第一季度拉尼非班NATiV3试验中出现治疗相关疑似意外严重不良反应事件，公司自愿暂停筛选和随机分组，此前已在24个国家激活478个站点，913名患者随机分组，超550名患者在筛选，3月7日宣布解除暂停][65] - [公司目前目标是2024年上半年完成最后一名患者首次就诊，下半年完成最后一名患者随机分组，2026年上半年完成最后一名患者最后就诊、公布 topline 结果，下半年提交新药申请][65] - [NATiV3试验截至自愿暂停前，在24个国家激活478个试验点，913名患者随机分组，其中731名在主队列，超550名患者正在筛查，公司目前设定了试验各阶段的目标时间，但暂停影响尚不清楚][95] - [NATiV3试验自愿暂停前，在24个国家激活478个试验点，913名患者随机分组，超550名患者处于筛选阶段][149] - [公司目标在2024年上半年完成最后一名患者首次就诊，下半年完成最后一名患者随机分组，2026年上半年完成最后一名患者末次就诊并公布 topline 结果，下半年提交NDA申请][149] 产品监管批准风险 - [公司尚未提交任何产品候选药物的营销申请，获得FDA的NDA或EMA的MAA批准是一个漫长、昂贵且不确定的过程，可能无法成功获批][67] - [若NATiV3 III期临床试验数据积极，公司打算通过FDA的加速批准途径和EMA的有条件授权途径为lanifibranor申请批准，但即使获批也需完成试验以获得全面批准][69] - [FDA、EMA、NMPA等监管机构的批准过程漫长、耗时且不可预测，批准政策和所需临床数据可能变化，FDA接受美国以外临床试验数据有条件限制][76][77] - [产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如替代和竞争治疗的情况、获得医保覆盖和定价报销的能力、知识产权保护等][78] - [即使获得批准，监管机构可能对产品批准的适应症、标签、价格等方面设置限制，还可能要求进行昂贵的上市后临床试验][81] - [公司未向监管机构提交过NDA、MAA等药物批准申请，产品候选药物即使临床试验成功也可能无法获批，收入还取决于获批市场的规模][82] - [若产品候选药物获批，公司将面临持续的监管义务和审查，可能产生额外费用，产品可能受到标签和其他限制，甚至被撤市][83] - [FDA、EMA等监管机构政策可能变化，新法规可能颁布，若公司不能适应或保持合规，可能失去已获得的营销批准，影响业务和盈利能力][89] 临床试验不确定性 - [临床开发结果不确定，早期研究和试验数据无法预测未来结果，如2024年第一季度NATiV3临床试验中出现严重不良事件，这是拉尼非贝诺所有临床试验中的首次报告][90] - [产品候选药物在后期临床试验可能因多种因素失败，如公司曾因IIb期临床试验结果停止拉尼非贝诺用于治疗硬皮病的开发][92] - [公司临床试验可能出现重大延误，如拉尼非贝诺NASH的IIb期临床试验、奥地帕西尔儿科人群MPS VI的Ib/II期临床试验以及NATiV3试验均出现过延误][94][95] - [临床试验可能因多种原因延迟，包括获得监管批准、与CRO和试验点达成协议、招募患者等方面的问题][96][101] - [临床试验可能被暂停或终止，若公司临床试验出现延误或终止，将损害产品商业前景，增加成本，影响收入，还可能导致监管批准被拒绝][98] - [若拉尼非贝诺或其他产品候选药物不安全或缺乏疗效，公司无法获得监管批准，业务将受到重大损害，如NATiV3试验结果不佳将影响拉尼非贝诺的批准前景和公司股价][99] - [公司与临床试验主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响试验数据完整性，导致营销申请延迟或被拒绝][102] - [临床试验患者招募和保留困难，受多种因素影响，如NATiV3试验因SUSAR更新知情同意书，可能影响患者招募和保留，导致成本增加和项目延迟][103][104] - [公司NATiV3试验招募延迟，主要因筛选失败率高于预期、新冠疫情影响、俄乌冲突及SUSAR报告，且面临竞争对手招募竞争，约70项NASH临床试验正在进行][106] - [公司部分产品候选药物与其他疗法联合开发，若联合使用产品出现安全或供应问题，可能延迟或阻碍产品开发和审批][107] 产品开发与商业化挑战 - [公司可能无法成功发现和开发更多产品候选药物，若不能持续开发和商业化，将影响未来产品收入和财务状况][110] - [即使产品候选药物获批商业化，也可能不被医生、医疗支付方、患者或医疗界接受，无法产生可观收入和盈利][119][120] - [公司目前无营销和销售组织，若无法建立相关能力或与第三方合作，将影响产品商业化和收入][121] - [若成功开发lanifibranor等产品，公司可能组建专业销售团队，若开发失败或延迟将影响产品商业化][123] - [对于较大适应症的产品候选药物，公司可能与第三方合作，若无法达成合作或合作方不力，将影响产品商业化和未来收入][123] - [公司产品在美国获FDA批准，不确保在其他国家获批，获批流程漫长且成本高，还可能受限或需额外试验[124]] - [获取外国监管批准和合规可能导致重大延误、困难和成本，影响产品在某些国家推出[125]] 市场竞争与行业动态 - [2024年3月，Madrigal的Rezdiffra获FDA批准用于治疗中晚期肝纤维化的NASH患者][141] - [截至报告日期，clinicaltrials.gov网站列出约70项针对NASH的I、II、III期临床试验][142] - [公司面临药物研发竞争，竞争对手资源更丰富，可能使公司产品过时或无竞争力][140] 产品特性与市场挑战 - [产品候选药物可能出现不良副作用，影响临床试验、监管批准和商业前景][148] - [lanifibranor市场渗透面临挑战，缺乏可靠非侵入性诊断和监测方法][152] 合作相关风险 - [2022年9月，公司与CTTQ达成独家许可和合作协议，在中国大陆、香港、澳门和台湾开发和商业化lanifibranor][157] - [2023年9月，公司与Hepalys达成独家许可协议，在日本和韩国开发和商业化lanifibranor用于治疗NASH][157] - [公司与第三方的合作安排可能不成功，影响业务、运营结果、财务状况和增长前景，如与AbbVie、Boehringer Ingelheim的合作终止][161] - [2022年9月公司与CTTQ签订许可协议开发和商业化lanifibranor，CTTQ加入NATiV3 III期临床试验并启动I期临床药理学研究][162] - [2023年9月公司与Hepalys签订许可协议，Hepalys预计在日本开展两项I期临床试验][162] - [2022年1月底公司收到AbbVie的400万欧元里程碑付款，10月28日合作终止后不再有额外付款][167] - [公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责或未按时完成，可能影响产品获批和商业化][166] - [与CTTQ和Hepalys的合作可能无法实现预期收益，CTTQ能否达成里程碑并支付款项不确定][177] - [公司与合作伙伴可能产生冲突，导致产品研发或商业化延迟、终止，影响公司盈利][164] - [公司与Hepalys签订Hepalys许可协议，Hepalys将开展lanifibranor临床开发，支付了预付款并需在达成特定里程碑时额外付款，获批后还需支付分级特许权使用费][178] - [公司与合作伙伴的现有及潜在未来协议可能被对方终止，若合作终止，公司可能需投入更多资源开发产品候选物或寻找新合作伙伴][179] - [公司面临合作不成功的风险，如合作伙伴可能出现财务、法律困难，追求替代技术或产品，终止合作，改变开发重点等][180][182] - [公司与CTTQ的合作受中美经济、政治政策变化影响，贸易紧张局势升级、法规冲突、中国经济法律政治环境差异等可能影响合作收益][183] 生产供应风险 - [公司完全依赖第三方制造临床前和临床药物供应，制造设施可能不满足监管要求或产能有限][174] - [公司依靠制造商从第三方供应商购买生产产品所需材料，原材料供应商有限，可能影响临床试验和商业销售][175] - [公司目前通过单个采购订单获取成品药物供应，未与合同制造商或替代填充/完成供应商签订长期协议][176] - [公司部分产品候选物和研究药物的组件、材料及开发过程依赖单一来源供应商，存在供应延迟、中断等风险，更换供应商可能耗时且需额外审批][184][185][186] - [制造过程可能出现问题，如揭示制造挑战或未知杂质，依赖第三方制造商存在无法满足规格、产能不足等风险，可能导致临床研究延迟、无法获批或无法商业化][188][189][190] 知识产权风险 - [公司产品候选物和化合物获得和维持专利保护存在不确定性，可能因多种因素无法获得有效专利，或受他人专利限制，即使获得专利也可能不足以实现业务目标][191][192][193][194][195] - [获取和维护专利组合需大量费用和资源，未支付费用或未遵守要求可能导致专利放弃或失效，影响公司竞争地位][196] - [未来合作中，公司可能无权控制专利申请和维护，合作方可能独立执行专利权利，可能不符合公司最佳利益][197] - [执行专利权利的法律行动昂贵且可能不成功，还可能导致专利无效或不可执行，专利法律变化或不同解释可能影响公司专利保护和竞争优势][198][200][201] - [专利法律变化增加不确定性和成本，如美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》可能影响专利申请和已授权专利的执行与维护，对公司业务、财务等产生重大不利影响][202] - [美国最高法院的专利裁决及各国法律变化可能削弱公司获取和执行专利的能力，如专利期限调整的不确定性][203] - [欧洲新的单一专利制度自2023年6月1日起生效，公司欧洲专利可能受新欧洲统一专利法院影响，存在不确定性][205] - [公司依赖商业秘密保护，但难以确保其保密性，协议可能不被遵守，安全措施可能不足，商业秘密泄露会损害公司竞争力][206][207] - [公司无法在全球所有司法管辖区寻求和执行知识产权保护，部分国家法律保护不足，可能导致第三方侵权，影响公司产品竞争力][208][209][210] - [在外国司法管辖区执行专利权利可能导致高额成本，使专利面临被无效或狭义解释的风险，还可能引发第三方索赔][211] - [公司可能面临第三方对知识产权所有权或商业权利的索赔，以及员工知识产权归属纠纷，诉讼可能导致公司失去知识产权或人员][213][214] - [公司可能因员工或顾问使用前雇主或第三方的知识产权而面临索赔，诉讼可能导致成本增加和人员损失][215] - [公司业务可能侵犯第三方知识产权，面临诉讼、赔偿、寻求许可等问题，可能影响产品商业化和公司财务状况][216][217][220] - [公司已授权的专利可能在法庭上被判定无效或不可执行，导致专利不再覆盖产品候选或竞争产品，结果不可预测][221] - [公司产品候选药物的专利保护可能因无效或不可执行的法律主张而丧失，对业务产生重大不利影响][222] - [新产品候选药物的专利期限可能不足以保护公司的竞争地位，公司期望在美国及其他国家寻求专利期限延长，但可能不被批准][223] - [知识产权权利存在局限性，无法应对公司竞争优势面临的所有潜在威胁，如他人可能制造类似化合物、独立开发类似技术等][224] - [公司的商标和商号若得不到充分保护，可能无法在目标市场建立知名度，业务会受到不利影响][226] - [公司拥有或独家许可的已授予专利可能无法提供竞争优势，或因竞争对手的法律挑战而被认定无效或不可执行][230] - [产品候选药物的专利保护可能在产品开发和商业化之前或公司收回投资之前到期][230] - [竞争对手可能在美国和其他国家开展