公司财务与资金状况 - [公司为临床阶段生物技术公司，尚无获批产品和产品销售收入，预计未来几年也难以实现产品销售盈利][34][36] - [自2011年成立以来持续亏损，2020 - 2022年净亏损分别为3360万欧元、4960万欧元和5430万欧元，预计未来仍会有显著亏损和费用增加][39] - [截至2022年12月31日，公司拥有8670万欧元现金及现金等价物和100万欧元短期存款，预计现有资金可维持到2023年第四季度末][44][45] - [为满足到2024年3月的运营需求，公司估计还需约2000万欧元资金，这对公司持续经营能力构成重大不确定性][46] - [公司未来资金需求受临床试验进展、合作协议、监管审批等多因素影响][45] - [公司计划通过多种方式延长融资期限，包括使用欧洲投资银行（EIB）贷款第二批资金、出售ADS、股权或债务融资、战略交易等][47][49] - [2022年11月28日，公司向EIB发行2266023份认股权证，占当时已发行股本约5.4%，获取EIB第二批2500万欧元贷款可能需发行更多认股权证][49] - [公司预计通过ATM融资计划出售ADS，潜在金额最高可达5830万美元，截止日期为2024年8月2日][49] - [公司于2021年8月提交F - 3表格暂搁注册声明，可发售普通股、代表普通股的美国存托股份和认股权证，总收益最高达3亿美元，其中可通过与杰富瑞有限责任公司的“市价发售”协议不时发售最高1亿美元，2021年9月、10月和2022年6月分别募资3000万美元、190万美元和940万欧元][51] - [截至2023年3月1日，已授予但尚未行使的所有摊薄工具若全部行使，代表3851923股基础股份，将导致约9.1%的摊薄，基于421341.69欧元的股本][53] 产品研发与战略 - [公司决定聚焦lanifibranor的临床开发，暂停odiparcil的临床工作，并评估其进一步开发的可选方案][34] - [公司目前唯一处于临床开发阶段的产品候选物是lanifibranor，其开发和商业化对公司前景至关重要][36] - [公司目前业务严重依赖产品候选药物lanifibranor的成功开发、监管批准和商业化，2020年决定暂停odiparcil的临床研究，与艾伯维合作开发的cedirogant于2022年10月停止开发][55] - [lanifibranor的临床开发计划变更可能无法达到预期，NATIV3试验可能无法提前完成，获得批准可能耗时更长、成本更高，且无法保证协议修订能产生可批准的新药申请][57] - [公司尚未提交任何产品候选药物的营销申请，获得FDA的新药申请（NDA）或欧盟委员会的营销授权申请（MAA）是一个漫长、昂贵且不确定的过程，lanifibranor获得了FDA的快速通道和突破性疗法指定][58] - [即使获得监管批准，可能包含使用限制等重大限制，还需建立商业基础设施、制定可行的定价结构并获得第三方支付方的覆盖和报销，否则可能无法产生足够收入维持业务][59] - [若lanifibranor的NATiV3 III期试验在72周终点成功，公司可能寻求FDA的加速批准和EMA的有条件授权，但获得加速批准或有条件授权后仍需完成试验以获得全面批准][61] - [由于资源和资金有限，公司过去决定优先开发某些产品候选药物，这些决策可能错误并对收入产生不利影响，如2020年暂停odiparcil开发，2019年停止lanifibranor治疗系统性硬化症的开发][62] - [lanifibranor及其他产品候选药物的临床和商业成功取决于多个因素，包括及时完成临床前研究和临床试验、证明安全性和有效性、获得营销批准、成功商业化等，许多因素不可控][63][64] - [FDA、EMA、NMPA等监管机构的批准过程漫长、耗时且不可预测，公司尚未获得任何产品候选药物的监管批准，可能永远无法获得批准，若FDA不接受美国境外临床试验数据，可能需要额外试验，导致成本增加和时间延迟][67][68] - [公司产品候选药物获批存在不确定性，可能因多种原因无法获批，获批后也可能面临限制和额外费用][69][70][71] - [临床开发过程漫长、昂贵且结果不确定，早期试验结果不能预测未来结果，产品候选药物可能在后期试验中失败][76] - [公司未控制lanifibranor和odiparcil在2012年前的临床前和临床开发，若前期研究存在问题，可能影响未来收益][77] - [公司临床研究可能会遇到延迟，如lanifibranor的IIb期试验和odiparcil的1b/II期试验，原计划2022年上半年出结果的lanifibranor在NAFLD的II期试验结果预计在2023年第二季度中期得出][79] - [临床研究可能因多种原因被暂停或终止，如lanifibranor在NASH试验中可能因安全问题导致试验延迟、暂停或终止][82] - [若lanifibranor或其他产品候选药物不安全或缺乏疗效，将无法获批，影响公司业务和股价][83] - [公司与临床试验主要研究者的财务关系可能引发利益冲突质疑，影响产品候选药物的审批][84] - [招募和留住临床试验患者困难且耗时，公司在lanifibranor的NASH试验和NATiV3试验中遇到患者招募延迟问题][85] - [监管政策变化可能导致产品候选药物获批受阻，公司若不能适应变化，可能失去已获的营销批准][75] - [产品候选药物获批后，生产、标签、包装等方面将受到严格监管，违反规定可能导致产品受限、罚款等后果][72] - [公司于2021年下半年启动lanifibranor治疗NASH的NATiV3试验，2022年下半年启动lanifibranor与恩格列净联合治疗NASH和2型糖尿病患者的试验][87] - [截至2023年3月27日，NATiV3试验有369个临床站点已启动，该试验预计最后一名患者首次就诊时间为2023年下半年，公布顶线结果时间为2025年下半年][87] - [NATiV3试验持续出现延迟，主要因筛查失败率高于预期导致入组速度慢，以及受新冠疫情负面影响、俄乌冲突影响和来自竞争对手的入组竞争][87] - [公司的odiparcil治疗MPS VI已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定，公司可能会为未来产品候选药物寻求孤儿药指定][92] - [lanifibranor治疗NASH已获得FDA的快速通道和突破性疗法指定，但这些指定可能不会带来更快的开发、监管审查或批准流程][94][95] 产品商业化与市场 - [即使产品候选药物获批上市，也可能不被医生、医疗付款方、患者或医疗界接受，从而无法产生可观收入和实现盈利][97][100] - [公司目前没有营销和销售组织，若无法建立营销和销售能力或与第三方达成协议，可能无法有效营销和销售产品候选药物并产生收入][101] - [公司可能会为lanifibranor或其他产品候选药物建立专业销售团队，对于较大适应症的产品候选药物，可能会与第三方合作进行商业化][102] - [公司在自行商业化产品时可能会受到招募和培训人员、获得医生处方、协商报销安排、产品分销、缺乏互补药物和成本等因素的阻碍][103] - [公司产品在美国获FDA批准，不确保在其他国家获批，获批流程漫长且成本高，还可能面临限制和额外要求][104] - [第三方支付方的覆盖和报销决策影响产品定价和市场接受度，获批产品报销不确定，可能影响商业化和盈利][107] - [美国MMA法案改变医保覆盖和支付方式，Part D计划下产品协商价格可能降低，不同支付方报销政策差异大][110] - [欧盟部分国家处方药定价受政府控制，获批后需与政府谈判，可能需额外临床试验，报销受限影响盈利][112] - [美国《平价医疗法案》及后续立法变化影响制药行业，如增加回扣、收费、扩大项目覆盖等，结果不确定][115] - [自2013年起，美国根据相关法案对医保支付进行削减，最高达2%，2022 - 2031年削减比例在1% - 4%之间][116] - [拜登政府多项举措影响医保和药价，如IRA法案2023财年起逐步生效，可能对制药行业产生重大影响][117] - [美国各州立法控制药价，包括价格、报销限制、营销成本披露等，如佛蒙特州要求制造商解释提价原因][119] - [未来医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准、更低的报销和产品价格下降，影响公司营收和盈利][120] - [生物技术和制药行业竞争激烈，公司竞争对手资源丰富，可能使公司产品过时或无竞争力][122] - [公司面临多个强劲竞争对手，临床trials.gov网站上有超70项针对患者的I、II、III期临床试验正在进行，这些对手获批可能影响公司患者招募和留存][123] - [2022年12月，Madrigal Pharmaceuticals宣布III期临床试验取得积极结果，预计2023年向美国FDA提交加速上市授权申请；Novo Nordisk正在进行针对NASH治疗的III期临床研究；Akero Therapeutics 2022年IIb期临床研究结果积极，预计2023年启动III期临床研究][124] - [lanifibranor若商业化，缺乏可靠的非侵入性NASH诊断方法将对其市场渗透构成重大挑战，目前肝活检作为标准诊断方法存在诸多限制][131] - [目前肝活检是衡量NASH患者改善情况的标准方法，在缺乏可靠非侵入性诊断和监测方法的情况下，难以向从业者和患者证明lanifibranor的有效性][132] 公司合作与风险 - [公司业务策略包括与其他组织或公司建立合作关系，如与CTTQ的独家许可和合作协议，但市场竞争可能影响合作谈判和达成情况][127] - [公司寻求与其他公司建立开发和商业化合作关系，如2022年9月与CTTQ达成独家许可和合作协议，但无法达成合作可能影响产品候选药物的开发和销售][143] - [2020年公司决定聚焦拉尼非班诺开发，暂停奥地帕西尔临床工作，未来可能与第三方合作开发和商业化奥地帕西尔或其他候选产品][144] - [与第三方合作开发和商业化奥地帕西尔等候选产品存在风险，如合作伙伴可能不履行义务、改变战略重点、延迟临床试验等][145] - [2022年10月，与艾伯维关于西地罗甘的合作结束；2019年11月，与勃林格殷格翰关于特发性肺纤维化新疗法的合作结束][147] - [2022年9月，公司与CTTQ达成独家许可和合作协议，开发和商业化拉尼非班诺，CTTQ预计加入正在进行的III期NATiV3临床试验或开展独立研究][148] - [2022年1月底，公司从艾伯维获得400万欧元里程碑付款，但该合作于10月28日终止，后续不再有里程碑付款][154] - [公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务或未按时完成，可能无法获得监管批准或商业化候选产品][153] - [若公司、CRO、临床站点或研究人员未遵守GCP，临床数据可能被视为不可靠，监管机构可能要求进行额外临床试验][154] - [部分CRO有权在特定情况下终止与公司的协议，若合作关系终止，可能无法与替代CRO达成协议或无法以合理商业条款达成协议][156] - [公司完全依赖第三方制造临床前和临床药物供应，并打算依赖第三方生产任何获批候选产品的商业供应][160] - [若合同制造商或第三方制造商无法成功制造符合规格和监管要求的产品，或其运营受到监管调查影响，公司将无法获得或维持产品的监管批准][160] - [公司依赖第三方制造商采购临床试验所需原材料，目前无商业生产协议，供应延迟可能影响临床试验和产品上市][161] - [公司预计未来继续依赖合同制造商，目前未与制造商签订长期协议，可能影响业务][162] - [2022年9月公司与CTTQ签订独家许可和合作协议，CTTQ支付预付款并需达成里程碑付款和支付特许权使用费，但不确定能否实现里程碑][163] - [中美贸易紧张、中国经济政治政策变化、新冠疫情等可能影响与CTTQ合作的预期收益][163] - [公司部分产品组件和材料依赖单一来源供应商，存在供应中断风险，更换供应商可能导致生产和交付中断][166] - [制造过程扩大规模可能出现问题，增加产品和监管批准成本或延迟产品商业化][170] 知识产权与保护 - [公司商业成功依赖产品候选人和化合物的专利保护，但获得和维持专利保护存在不确定性][173] - [即使获得专利保护，也可能因专利范围缩小、共同所有权等问题无法实现商业目标][176] - [获取和维护专利组合费用高昂，可能因未支付费用或未遵守要求导致专利失效][177] - [执行专利权利的法律行动费用高且可能不成功，影响公司竞争地位和经营业绩][179] - [专利的授予和范围不确定，且可能面临挑战、无效或规避，相关程序成本高昂，已授予专利可能无法提供足够保护][181] - [美国、欧洲和其他司法管辖区专利法的变化或不同解释，可能使他人无偿使用公司技术和产品，或限制公司获得专利的数量][182] - [美国专利改革立法（如Leahy - Smith法案）增加了专利申请审查、已授予专利执行或辩护的不确定性和成本][183] - [美国最高法院的裁决及未来法律变化可能削弱公司获得新专利或执行现有专利的能力][184] - [公司依赖商业秘密保护，但商业秘密难以保护，协议可能无效，安全措施可能不足，披露或盗用商业秘密会损害公司竞争力][185][187] - [公司不会在全球所有司法管辖区寻求知识产权保护，且在部分地区可能无法有效执行权利，外国法律对知识产权的保护程度可能较低][188][190] - [公司可能面临第三方对发明所有权或商业权利的主张，以及员工知识产权归属的纠纷，诉讼可能导致公司失去知识产权或人员][193][194] - [公司可能面临第三方指控员工或顾问不当使用或披露机密信息、盗用商业秘密的索赔，诉讼可能带来成本和损失][195] - [公司不能保证业务、产品和方法不侵犯第三方知识产权，可能面临诉讼，需支付赔偿、寻求许可或重新设计产品][196][197] - [已授予的产品候选专利在法庭上可能被认定无效或不可执行，失去专利保护将对公司业务产生重大不利影响][199][200] - [公司产品候选药物的专利期限可能不足以保护其竞争地位，美国相关法案允许延长专利期限，但当局可能不同意或拒绝，也可能授予更有限的延期][202] - [公司知识产权权利存在局限性，可能无法充分保护业务或维持竞争优势，如他人可能制造类似化合物、独立开发相似技术等][203] - [公司商标和商号若未得到充分保护，可能无法建立品牌知名度，业务会受到不利影响，还可能面临冲突和索赔][204] 公司运营与管理 - [公司未来成功取决于能否留住管理层并吸引、留住和激励合格人员，行业人员流动率高，竞争激烈，公司依赖关键员工，相关激励受股价影响][205] - [公司若无法有效管理增长，研发和商业化产品的能力可能受损，需在人员、管理和资源上进行大量额外投资][208] 公司风险与合规 - [公司面临产品责任风险，若被起诉可能承担巨额赔偿，限制产品商业化，且可能无法获得足够保险][209][210] - [员工、代理商、承包商或合作伙伴的不当行为可能损害公司声誉和业务，包括临床试验延误、声誉受损等后果][211] - [公司业务活动可能受反贿赂和反腐败法律约束，违反这些法律会导致重大罚款和制裁，损害公司多方面利益][212] - [公司若违反环境、健康和安全法律法规，可能承担责任、面临罚款，还需承担合规成本，影响业务成功][213][214] - [公司在数据处理方面需遵守严格的隐私、数据安全和