公司销售团队情况 - 公司拥有约100名实地商业销售人员[28] - 2020年末至2021年公司扩大销售团队，目前约有100名实地商业销售人员[139] 美国干眼症市场情况 - 美国约1720万患者被诊断患有干眼症，约3800万人受干眼症影响，患病率约14.5%[30][36] - 美国干眼症每年造成约550亿美元的直接和间接成本，其中约38亿美元为直接医疗成本[36] - 美国被诊断患有干眼症的患者中，使用慢性疗法治疗疾病的患者不到10%[40] - 约75% - 90%的受访干眼症患者经历过干眼发作，平均每次发作持续约4天，每年发作约6次[41] - 2021年对756名干眼症患者的调查显示，他们每年中位数发作次数为5.25次，平均每次发作持续4.9天[41] - 美国干眼病非药物疗法有非处方人工泪液、热敷和睑缘卫生管理、泪点塞等；药物疗法有Restasis、Xiidra等[125][126] 公司产品临床试验不良反应情况 - Restasis临床试验中17%的患者报告滴药时有眼部灼烧感，Cequa临床试验中22%的患者报告滴药时有疼痛感，Tyrvaya滴药时82%的患者报告打喷嚏[40] 公司产品专利到期情况 - EYSUVIS和INVELTYS相关美国和美国以外已发布专利的到期日期为2033年，KPI - 012相关美国已发布专利的到期日期为2040年，AMPPLIFY技术相关美国和美国以外已发布专利的到期日期为2025 - 2036年[29] - 截至2022年3月1日，公司拥有47项美国已授权专利和18项美国专利申请，以及90项外国已授权专利和91项外国专利申请；独家许可38项美国已授权专利和14项美国专利申请，以及54项外国已授权专利和26项外国专利申请[151] - 与MPP技术相关的美国专利和专利申请，若获批且费用支付到位，预计2033年到期[152] - 与KPI - 012治疗眼部疾病药物组合物相关的美国专利和专利申请，若获批且费用支付到位，预计2040年开始到期[152] - 从斯坦福大学独家许可的与分泌干细胞因子相关的美国专利申请，若获批且费用支付到位，预计2038年开始到期[152] - 公司拥有39项美国专利、10项美国专利申请、45项相关外国专利和41项外国相关专利申请，涉及TKI化合物，预计2034 - 2038年到期；3项美国专利、5项相关外国专利和1项外国相关专利申请，涉及抗生素化合物，预计2034年到期；10项美国专利、5项美国专利申请、18项相关外国专利和22项外国相关专利申请，涉及治疗眼部疾病方法，预计2031 - 2035年到期；10项美国专利、5项美国专利申请、34项相关外国专利和4项外国相关专利申请，涉及AMPPLIFY技术，预计2025 - 2036年到期[156] 公司产品临床试验及上市情况 - 公司计划在2022年第四季度在美国开展KPI - 012治疗PCED的2/3期临床试验[33] - EYSUVIS于2020年10月获得FDA批准，2021年1月全面推广上市；INVELTYS于2019年1月在美国商业化[30][32] - EYSUVIS在四项临床试验中接受评估，2018年1月公布两项3期临床试验STRIDE 1和STRIDE 2的顶线结果，2020年3月公布STRIDE 3顶线结果，2020年10月获FDA批准用于短期治疗干眼症的体征和症状[46][47][48] - INVELTYS于2018年8月22日获FDA批准，2019年1月在美国商业推出，是首个也是唯一获批的每日两次用于治疗眼部手术后炎症和疼痛的眼用皮质类固醇[51] - INVELTYS的两项3期临床试验中，每日两次给药14天在炎症和疼痛完全缓解的主要疗效终点上达到统计学意义[55] - 公司计划2022年第四季度在美国开展KPI - 012治疗PCED的2/3期临床试验[63] - 公司开展的KPI - 012的两项1b期临床试验中，PCED队列9名患者每日两次给药（25 ng/ml FNE），持续长达8周，仅1名受试者出现与治疗相关的不良事件[64] - PCED队列完成试验的8名患者中，6名（75%）在治疗四周后病变完全愈合，4名（50%）在治疗一周后病变完全愈合[65] - PCED队列报告疼痛的6名患者在治疗一周后疼痛均减轻，4名患者疼痛评分为0，治疗三周后6名患者疼痛评分均为0 [68] 公司产品收入客户占比情况 - 2021年和2020年，三家客户分别占EYSUVIS收入的48%、26%、23%和35%、32%、29%[49] - 2021年和2020年，三家客户分别占INVELTYS收入的47%、30%、21%和40%、28%、28%[56] 美国眼部手术数量情况 - 2019年第三方预计美国眼部手术数量到2024年将增至约1010万例，2020年因疫情降至700万例，较2019年的约840万例减少约140万例，2021年11月预计到年底恢复到疫情前水平[50] 持续性角膜上皮缺损（PCED）疾病情况 - 持续性角膜上皮缺损（PCED）是罕见病，美国每年估计有10万例，美国、欧盟和日本每年合计约23.8万例[59] - 目前PCED领域唯一获批的处方产品Oxervate仅对约三分之一病因是神经营养性角膜炎的PCED病例有效[61] 公司产品KPI - 012特性情况 - KPI - 012是新型人骨髓来源的MSC分泌组，具有多因素作用机制，已获FDA孤儿药认定[62] - KPI - 012在多种临床前研究中促进眼部快速再上皮化，减轻瘢痕形成和新生血管形成[72] - 公司开展的KPI - 012兔子耐受性研究表明，每日三次和六次局部给药15天，兔子耐受性良好，无明显毒性[82] 其他眼部疾病市场情况 - 美国40岁及以上约1980万糖尿病成年人中，DME患病率为3.8%，约74.6万人[91] - RVO估计影响全球1600万人[92] 眼部疾病生物制剂销售情况 - 2020年美国治疗眼部疾病的两种领先IVT生物制剂Genentech的Lucentis®和Regeneron的Eylea®销售额分别为19亿美元和49亿美元[96] - 2020年诺华的Beovu®全球销售额约为2亿美元[96] 公司产品KPI - 287特性情况 - KPI - 287可抑制VEGF和PDGF通路，体外实验显示其对VEGF受体 - 2激酶有亚纳摩尔级效力[97] - 5% KPI - 287兔眼局部给药后，视网膜和脉络膜组织浓度高于体外抑制50% VEGF受体2激酶活性所需浓度，且高于阿西替尼[98] - 兔VEGF诱导血管渗漏模型中，5.0% KPI - 287局部给药效果与Avastin玻璃体内注射相当，且优于阿西替尼局部给药[99][100][101] 公司MPP技术情况 - 公司MPP技术（AMPPLIFY技术）可使超15类药物增加黏液穿透力，MPP平均直径约330纳米[108][109] 公司产品KPI - 121特性情况 - 兔眼炎症临床前研究中，0.5% KPI - 121每日四次给药比0.5%品牌LE减少炎症效果更明显[115] - 给药30分钟后，0.4% KPI - 121组兔眼房水中LE浓度比0.5%品牌LE组高3倍以上，KPI - 121浓度低20% [115] - 给药20 - 40分钟后，0.5% KPI - 121组兔眼角膜中LE浓度比0.5%品牌LE组高3倍以上[117] 公司产品市场竞争情况 - EYSUVIS用于短期（最多两周）治疗干眼病症状，美国有多个干眼病候选产品处于临床前和临床开发阶段[127][128] - 美国眼科手术后炎症和疼痛治疗中，INVELTYS主要竞争对手是局部类固醇滴眼液，如Lotemax、Durezol等[130] 公司合作协议情况 - 公司与Woodstock的商业供应协议初始期限从2018年8月22日起为8年，2020年3月修订后延长至2030年6月30日，之后每3年自动续约[144] - 公司与Altasciences的协议初始期限为10年，之后持续至终止[145] - 公司与Chemo的协议初始期限为7年，之后每2年续约，需提前1年通知不续约[146] - 公司承诺购买Chemo预测数量75%的LE[146] - 公司与JHU的许可协议中，支付了低数千美元的前期许可费，发行了低个位数百分比的普通股，2021年支付最低年度特许权使用费和运行费共计112,500美元，未来每年不超过约112,500美元，需支付低个位数的分级特许权使用费，高个位数的分许可收入百分比，商业化EYSUVIS等的里程碑费用不超过750,000美元，开发第三和第四种产品的里程碑费用总计不超过约170万美元[158][159] - 公司与JHU的许可协议将于该国最后一项许可专利到期时按国家逐个到期，若该国无许可专利，则于2029年11月到期[161] - 公司与JHU的和解协议中，GrayBug授予公司特定专利权利的独家、全球免版税分许可，公司授予GrayBug特定专利权利的独家、全球免版税分许可[164][165] - 公司与JHU的和解协议将于所有专利权利到期时到期，可提前30天书面通知GrayBug终止部分许可或分许可[171] - 公司收购Combangio获得斯坦福大学的专利组合许可，支付了15,000美元的前期费用，需支付低至中五位数的年度许可维护费，最高107.5万美元的开发和监管里程碑费用，最高110万美元的销售里程碑费用，低个位数百分比的分级特许权使用费，低两位数百分比的分许可收入，控制权变更费用100,000美元[173] - 公司与斯坦福大学的许可协议将持续到许可专利到期，可提前30天书面通知终止，斯坦福大学可在公司违约未补救时终止[175] - 公司与JHU的许可协议中，支付给JHU的前期许可费为低数千美元，发行给JHU的普通股为低个位数百分比[158] - 公司与斯坦福大学的许可协议中，年度许可维护费为低至中五位数，可抵扣当年应支付给斯坦福大学的特许权使用费[173] - 公司与JHU的和解协议中，公司为特定专利权利向JHU报销了部分专利申请和维护费用，并承担持续费用[170] 美国药品申请及审批流程情况 - 公司申请美国药品或生物制品上市需完成多项步骤，包括临床前测试、提交IND、IRB批准、开展临床试验、提交NDA或BLA等[178] - 提交IND后FDA有30天等待期，期间或之后FDA可提出担忧并实施临床搁置[181] - 临床搁置或部分搁置后，FDA需在30天内提供书面解释，调查恢复需FDA通知[182] - 临床研究结果需在clinicaltrials.gov注册披露，结果披露可延迟最多2年[186] - 未按要求提交临床研究信息，每天可能面临最高10000美元的民事罚款[187] - 公司可选择在发起2期或3期研究时，或药物获得指定后15天内公开扩大使用政策[190] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能需进行4期试验[193] - 2020年3月18日FDA发布疫情期间临床试验指导并定期更新[197] - 临床开发期间，公司需至少每年向FDA提交进展报告，严重不良事件时需更频繁提交[199] - FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP和临床数据的完整性[199] - 2022财年提交和审查申请的费用约为310万美元，获批申请的赞助商每个符合条件的处方药产品还需支付超过36.9万美元的年度计划费用[211] - FDA在收到申请60个日历日内进行初步审查，判断是否可进行实质性审查[212] - 标准申请（新分子实体）FDA初始审查时间为提交日期起10个月，“优先审查”申请为6个月，可延长3个月[212] - 优先审查产品FDA目标是6个月完成审查，标准审查为10个月[209] - 申请获批需满足产品安全有效、纯度可接受、按cGMP生产等条件[212] - 申请可能因行政、科学不完整或内容不足被拒绝受理[212] - 产品获批需有充分证据证明有效性，通常至少需两项充分且良好控制的临床研究，特定情况下一项研究加确认证据也可[216] - 赞助商与FDA有Pre - IND、EOP2、Pre - NDA/Pre - BLA等会议类型，包括A、B、C三种会议[200] - 产品可申请Fast Track、突破疗法、优先审查、加速批准、再生先进疗法等加速审查项目[207][209][210] - 若FDA认为有必要，赞助商需提交REMS，否则申请不予批准[215] - CRL表明申请审查周期结束，当前形式不会获批，申请人有1年时间回应FDA指出的缺陷，可酌情延长6个月[219] - FDA承诺根据信息类型在2个月或6个月内审查针对CRL的重新提交内容[219] - 批准信授权产品按特定处方信息和适应症进行商业营销，FDA可能对产品标签、上市后试验等提出要求[220] - 根据2021年4月签署的法案，FDA须在批准新药和生物制品后30天内公布决策摘要的行动包[221] - 产品获批后，申办方需遵守常规和批准过程中FDA提出的上市后监管要求[222] - 制造商和部分分包商需向FDA和州机构注册，接受定期突击检查以确保符合法规要求[222] - 产品可能需官方批次放行，制造商要对每批产品测试并向FDA提交样品和相关协议[223] 美国专利期限情况 - 美国专利期限一般为自非临时专利申请最早申请日起20年，特定情况下可延长或缩短，Hatch - Waxman法案允许美国专利最多延长5年[154]