公司概况与战略 - 公司是商业阶段生物制药公司，专注为有重大未满足医疗需求的患者研发治疗药物[28] - 公司核心战略是识别、开发和商业化治疗药物，关键业务战略包括商业化产品、推进候选产品开发等[40][41] ARCALYST产品相关进展 - 2021年3月ARCALYST获FDA批准用于治疗成人和12岁以上儿童复发性心包炎及降低复发风险，美国复发性心包炎患者约40000人[31][44][45] - 2022年2月公司授予华东在亚太地区（除日本）开发和商业化ARCALYST的独家权利[30][47] - 2023年3月再生元启动ARCALYST原料药制造工艺的技术转让，公司正与再生元合作认证新的合同开发和制造组织[31] - 2019年FDA授予ARCALYST治疗复发性心包炎的突破性疗法认定，2020年授予孤儿药认定，2021年欧洲委员会授予ARCALYST治疗特发性心包炎的孤儿药认定[41][45] - 2020年6月公司报告ARCALYST治疗复发性心包炎的3期临床试验结果，达到主要和所有主要次要疗效终点[46] - 美国每年约40000名复发性心包炎患者寻求并接受治疗，核心目标患者约14000人，首次复发患者约26000人[53] - ARCALYST治疗组复发性心包炎事件风险降低96%，随机撤药期第16周81%的患者维持临床反应，而安慰剂组为20%[57] - ARCALYST治疗组随机撤药期第16周无或轻微心包炎症状的患者比例为81%，安慰剂组为25%[57] - ARCALYST治疗组随机撤药期第16周报告无/轻微心包炎疼痛的试验天数百分比为92%，安慰剂组为40%[57] - 继续使用rilonacept治疗超过18个月的参与者复发性心包炎事件风险降低98%[57] - 截至2023年12月31日，ARCALYST专业销售团队约有85名代表[59] - 自2021年3月起公司在美国销售唯一商业产品ARCALYST用于复发性心包炎，并建立专业销售团队[96] - 截至2023年12月31日，公司通过Regeneron协议获得的ARCALYST相关专利包括美国3项已授权专利和日本1项已授权专利，美国物质组成专利2020年到期，美国以外相关物质组成专利2023年到期，3项治疗复发性心包炎方法专利2038年到期，美国有7年营销 exclusivity[143] abiprubart产品相关进展 - 2019年公司收购Primatope全部流通证券，获得abiprubart全球独家许可[32] - 2021年12月公司启动abiprubart治疗类风湿关节炎的2期临床试验，预计2024年第二季度公布第4组试验数据[34] - 2024年1月，abiprubart 2期试验第3队列达到主要疗效终点，预计2024年第二季度公布第4队列数据[67] - abiprubart 1期试验分为静脉注射0.03mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和皮下注射1mg/kg、5mg/kg两个部分[73] - abiprubart 2期类风湿关节炎试验中，队列1和2各随机分配8名参与者，按6:2比例接受abiprubart或安慰剂[78] - abiprubart 2期类风湿关节炎试验队列3随机分配78名参与者，按1:1:1比例接受不同剂量abiprubart或安慰剂[79] - Cohort 4随机分配51名参与者，按3:2比例接受abiprubart 400mg（600mg负荷剂量后）或安慰剂皮下注射，每4周一次，共12周，预计2024年第二季度公布数据[80] - Cohort 1中abiprubart 2mg/kg皮下双周给药组（n = 6），第12周DAS28 - CRP较基线平均变化为 - 3.16分，安慰剂组（n = 4）为 - 1.09分，平均差异为 - 2.07，p = 0.0312[86] - Cohort 2中abiprubart 5mg/kg皮下双周给药组（n = 6），第12周DAS28 - CRP较基线平均变化为 - 3.44分，安慰剂组（n = 4），平均差异为 - 2.35，p = 0.0338[86] - Cohort 3中abiprubart 5mg/kg皮下每周给药组（n = 27），第12周DAS28 - CRP较基线最小二乘（LS）平均变化[95% CI]为 - 2.21 [-2.62, -1.80]分，安慰剂组（n = 26）为 - 1.65 [-2.07, -1.23]分，LS平均差异为 - 0.56，p = 0.0487[86] - Cohort 3中abiprubart 5mg/kg皮下双周给药组（n = 25），第12周DAS28 - CRP较基线LS平均变化[95% CI]为 - 2.00 [-2.43, -1.58]分，安慰剂组（n = 26）为 - 1.65 [-2.07, -1.23]分，LS平均差异为 - 0.35，p = 0.2140[86] - abiprubart在Cohort 3两个剂量水平显著降低类风湿因子超40%[86] - 截至2023年12月31日，公司收购Primatope获得的abiprubart相关专利包括美国4项已授权专利和其他司法管辖区32项已授权专利，从BIDMC许可获得的相关专利包括美国2项已授权专利和其他司法管辖区33项已授权专利，收购的物质组成专利2036年到期，许可的物质组成专利2032年到期[144] - 拮抗CD40 / CD154共刺激途径的临床开发项目中，abiprubart高浓度液体制剂有差异化优势[105] mavrilimumab产品相关进展 - 2017年公司从MedImmune获得mavrilimumab在所有适应症的全球独家许可[35] - mavrilimumab曾评估用于COVID - 19相关ARDS，2021年12月宣布全球双盲安慰剂对照3期临床试验未达主要疗效终点，公司决定不再推进该适应症[83] - mavrilimumab曾评估用于GCA，美国估计患病率约75,000至150,000患者，2020年10月宣布全球随机双盲安慰剂对照2期概念验证临床试验达主要和次要疗效终点，2022年2月宣布不计划启动3期试验[84] - 2022年2月公司授予华东在亚太地区（除日本）开发和商业化mavrilimumab的独家权利[88] - 截至2023年12月31日，公司通过MedImmune协议获得的mavrilimumab相关专利包括美国3项已授权专利和其他司法管辖区113项已授权专利，物质组成专利一般2027年到期[145] - I - MAB Biopharma Co. Ltd.等公司有调节GM - CSF信号的临床开发项目，与mavrilimumab靶点不同[110] 公司合作与财务相关 - 2022年8月公司与Genentech签订许可协议，9月生效，获8000万美元预付款，2023年获3500万美元额外付款，2024年第一季度获1000万美元额外付款，还可能获约5.75亿美元额外或有付款，特许权使用费为低两位数至中十几%[111][112] - 2022年2月公司与Huadong签订合作和许可协议，获2200万美元预付款，其中ARCALYST 1200万美元，mavrilimumab 1000万美元，ARCALYST可能获约7000万美元付款，mavrilimumab可能获约5.76亿美元付款，特许权使用费为低十几%至低二十%[116][117] - 2017年9月公司与Regeneron签订许可协议，支付3250万美元前期费用和监管里程碑款项，与Regeneron平分ARCALYST销售利润[122][123] - 2017年12月公司与MedImmune签订许可协议，获mavrilimumab等产品全球独家、可转授许可[127] - 公司根据MedImmune协议已支付2300万美元，后续针对前两个适应症最高需支付5750万美元，每个后续适应症最高支付1500万美元，达到特定年净销售额门槛还需支付最高8500万美元及11亿美元里程碑付款，授权产品年净销售额特许权使用费从低两位数百分比起最高至20%[130] - 公司根据Biogen协议已支付2630万美元，后续针对每个含收购资产的抗体产品最高需支付3.15亿美元里程碑付款，包括1.65亿美元临床和监管里程碑付款及1.5亿美元年净销售额里程碑付款，授权产品年净销售额特许权使用费从高个位数百分比起至低于10%，第二次修订后特许权使用费率增加不到1%[133][138] - 公司根据BIDMC协议需支付微不足道的年度维护费及最高120万美元临床和监管里程碑付款，若产品获批需支付低个位数特许权使用费[140] 其他临床开发项目 - 临床阶段开发项目中，靶向IL - 1α和/或IL - 1β的有VTX2735、VTX3232等多种分子[104] - Novartis A.G.开发CFZ - 533用于皮下给药治疗干燥综合征[106] - Amgen Inc.开发dazodalibep用于静脉给药治疗干燥综合征[107] - Sanofi S.A./ImmuNext Inc.开发frexilimab有皮下给药治疗多种疾病的潜力[108] 美国FDA监管相关 - 美国FDA对生物制品上市前有一系列严格监管流程，包括临床前研究、IND申请、IRB批准、临床试验、BLA提交、FDA审核及生产设施检查等[150] - 新药IND申请提交后，若FDA无异议，30天后自动生效；若有问题，需解决后才能开始临床试验[153] - 临床阶段分三个阶段，1期针对少量健康或目标疾病参与者，评估药物代谢等；2期针对目标疾病患者，确定最佳剂量和时间表；3期涉及更多参与者，证明产品有效性和安全性[156][158][159][164] - 提交BLA后，FDA在60天内审查是否完整可受理；受理后开始深入审查[163] - 对于原始BLAs，FDA标准申请初始审查时间为10个月，优先审查为6个月，通常从提交到完成审查需12个月[165][166] - 罕见病药物影响美国少于20万人或虽超20万人但开发成本无法通过销售收回，可申请孤儿药认定，获批首个适应症后有7年排他权[174][175] - 符合条件的产品可申请快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审查等加速程序[177] - 快速通道产品可与FDA更频繁互动，FDA可滚动审查BLA部分内容[178] - 突破性疗法需初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，具备快速通道所有特征且FDA互动更深入[179] - 优先审查适用于治疗严重疾病且获批后有重大意义的产品[180] - 产品获批后，标签使用条件受限，后续变更如新增适应症等需进一步测试和FDA批准[171][173] - FDA对优先审评的生物制品申请会调配额外资源，目标是在提交申请后6个月内完成审评，而标准审评目标为10个月[182] - 符合加速批准条件的产品获批后，需进行充分且良好对照的验证性临床试验，若未及时开展或试验未验证预期临床获益，产品可能被加速撤市，且FDA要求加速批准产品的促销材料需预先获批[183] - 新产品获批后，制造商和产品受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良事件、产品抽样和分销限制等，产品修改可能需提交新的生物制品许可申请（BLA）或BLA补充申请[185] - 生物类似药相关法规规定，参考生物制品自首次许可之日起享有12年数据独占期，FDA在参考产品首次许可4年后才会接受基于该产品的生物类似药或可互换产品的申请[191] 欧盟及英国法规监管相关 - 公司产品在其他司法管辖区受多种法规监管，需获得当地监管机构的营销授权，不同国家和地区审批流程不同，时间可能长于FDA审批，未遵守规定可能面临罚款、撤销批准等处罚[195][196] - 欧盟非临床研究需遵循GLP原则，临床试验需遵循欧盟和国家法规、ICH的GCP指南及伦理原则，若赞助商不在欧盟境内，需指定欧盟实体作为法律代表，并购买临床试验保险[198][199] - 欧盟CTR于2022年1月31日生效，引入集中审评流程，只需提交一份申请，评估程序也得到统一，CTR有3年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受其约束[200][204] - 欧盟药品需获得营销授权（MA）才能上市，MA分为集中授权（Centralized MAs）和国家授权（National MAs），集中审评程序评估MAA的最长时间为210天，特殊情况下可在150天内完成加速审评[206][208] - 集中授权由欧盟委员会根据欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的意见颁发，在欧盟全境有效；国家授权由成员国主管当局颁发，仅在各自领土有效[206] - MA初始有效期为5年，到期后需重新评估风险 - 收益平衡以进行续期[208] - 新产品获营销授权后通常有8年数据独占期和额外2年市场独占期，共10年，最多可延长至11年[210] - 孤儿药获批后有10年市场独占期，若第5年末不再符合孤儿药标准，独占期可能减至6年[214][215] - 产品获欧盟所有成员国营销授权且研究结果纳入产品信息后，普通药可延长6个月专利保护期，孤儿药可延长2年市场独占期[216] - PRIME指定产品可能获得加速评估，时间从210天减至150天，但不保证[217] - 自2021年1月1日英国脱欧过渡期结束，英格兰、苏格兰和威尔士不再直接受欧盟法律约束，北爱尔兰一般适用欧盟法律[225] - 2023年2月欧盟与英国达成温莎框架协议，2025年1月1日起，英国和北爱尔兰药品将使用同一营销授权销售[225] - 根据2023年6月29日获批的法案，未明确保留并融入国内法或由部长级法规延长至2026年6月23日的保留欧盟法律，已于2023年12月31日自动失效撤销[226] - 英国2021年通过新法案，允许未来通过二级立法引入新规则，以灵活应对监管空白和未来变化[226][227] - 孤儿药指定标准为针对危及生命或慢性衰弱疾病，患病人数不超欧盟万分之五或无孤儿药地位无足够回报，且无满意诊疗方法[212][213][214] - 新营销授权申请须包含风险管理计划，有新重要信息时需更新[221]