公司药物临床试验计划 - 公司计划2021年年中报告KER - 050治疗骨髓增生异常综合征（MDS）2期试验第一部分的初始数据，2022年报告治疗骨髓纤维化相关血细胞减少症的开放标签2期试验初始数据[26][27][36] - 公司预计2021年下半年开展KER - 047针对缺铁性贫血（IDA）和铁难治性缺铁性贫血（IRIDA）的两个开放标签2期临床试验，2022年报告初始数据[26][28][36] - 公司计划2021年下半年将KER - 012推进到1期临床试验，2022年上半年报告第一部分初始数据[26][30][36] - 公司预计2021年年中报告MDS患者2期临床试验第一部分的初始数据[73] - 公司预计2021年年中开始评估治疗骨髓纤维化相关血细胞减少症的开放标签2期临床试验，并于2022年报告初始数据[73] - 公司预计在2021年下半年开展两项KER - 047的开放标签2期临床试验，分别针对IDA和IRIDA患者，并预计在2022年报告初始数据[127][142] - 公司计划在完成KER - 047针对IDA患者的2期临床试验后，开展针对FOP患者的2期临床试验[165] - 公司计划在2021年下半年将KER - 012推进至1期临床试验，并预计在2022年上半年公布该试验第一部分的初步数据[172] 公司团队经验 - 公司管理团队和科学顾问委员会在TGF - ß蛋白家族疗法研发方面累计超过100年经验[32] 骨髓增生异常综合征（MDS）患者情况 - 美国有60,000至170,000名MDS患者，每年新增15,000至20,000例[48] - 约75%的MDS患者诊断时年龄在60岁或以上[48] - MDS极低风险患者中位生存期约为9年，高风险患者不到1年[48] - 骨髓增生异常综合征（MDS）患者中90%受贫血影响，约40%依赖输血，血小板减少症患病率为40% - 65%，中性粒细胞减少症约影响20%患者[49] - 世界卫生组织（WHO）分类系统中，RS阳性患者约占MDS新发病例的15% [51] KER - 050临床试验情况 - KER - 050已完成在健康绝经后女性中的1期临床试验，单剂量后观察到红细胞、血红蛋白、网织红细胞快速持续增加，血小板有临床意义的增加[27] - 公司于2020年1月完成KER - 050在48名健康绝经后女性中的1期临床试验[74] - KER - 050在试验第一部分中药物水平呈剂量比例，平均半衰期约10 - 12天，支持每月或更低频率给药[79] - 试验第一部分中，平均网织红细胞计数、血红蛋白、红细胞计数和血小板计数快速持续增加，网织红细胞在第2天开始增加，第15天左右达到峰值，血红蛋白浓度第2天开始增加，第29天左右达到峰值并维持数周[80] - 血红蛋白增加至少1.5 g/dL的受试者比例呈剂量依赖性增加[82] - 所有接受4.5 mg/kg剂量KER - 050的受试者在试验中某一时刻血小板增加30 x 10⁹/L或更多[83] - 小鼠单次皮下注射10 mg/kg的RKER - 050，12小时后红细胞参数增加，且单剂量RKER - 050使红细胞和血红蛋白至少在第51天分别增加8.5%和3% [87][97] - 从第4天开始到第37天，红细胞生成增加的同时，促红细胞生成素水平比对照组高两倍多，第51天恢复基线[97] - 食蟹猴每两周皮下注射一次KER - 050，持续三个月，红细胞数量、血细胞比容和血红蛋白呈剂量依赖性增加[100] - 小鼠单次皮下注射7.5 mg/kg KER - 050，给药4天后血小板计数增加[103] KER - 047临床试验情况 - 2020年8月公司宣布完成KER - 047在健康志愿者中的1期临床试验计划的单剂量和多剂量递增队列，并扩展试验评估了一个额外队列，12月报告了试验的topline数据[28][36] - 扩展的1期临床试验中，40名接受KER - 047的参与者中有10人、11名接受安慰剂的参与者中有1人因不良事件停药[131] - 扩展的1期临床试验中，最高剂量组给药七天后，总胆固醇和低密度脂蛋白平均降低超过20%[140] - 临床前生化激酶筛选中，KER - 047对ALK2表现出低纳摩尔效力，对其他结构相关TGF - ß激酶有至少8倍选择性[143] - 细胞试验中，与结构同源性最高的ALK1和ALK5相比，KER - 047对ALK2有至少20倍选择性，ALK1和ALK2、ALK5和ALK2的同源性分别为77%和65%[147] - 给Sprague - Dawley大鼠口服KER - 047三个月，其血清铁水平和转铁蛋白饱和度呈剂量依赖性增加，总铁结合能力无变化[149] - 小鼠IRIDA模型中，接受TMPRSS6 siRNA的小鼠与对照siRNA组相比，目标基因表达降低超过85%[152] - 小鼠IRIDA模型中，用ALK2抑制剂治疗后，与接受媒介物治疗的对照siRNA组相比，铁调素基因表达和血红蛋白水平恢复正常[152][153] - 小鼠炎症性贫血模型中，接受腺嘌呤和ALK2抑制剂联合治疗的小鼠血清铁值比接受腺嘌呤和媒介物治疗的小鼠高108.2%，血清铁调素降低85.4%[157] - KER - 047在体外试验中是强效ALK2受体抑制剂，在基于细胞的报告基因试验中对ALK2/R206H突变受体具有低纳摩尔效价[166] - 在FOP小鼠模型中，用1mg/kg或6mg/kg KER - 047治疗，可剂量依赖性减少异位骨化形成[168] KER - 012临床前研究情况 - KER - 012在PAH大鼠模型中，使大鼠免受右心室壁增厚和PAH相关骨丢失影响，证明了其治疗PAH和骨丢失的作用机制[30] - 临床前研究中，每周两次腹腔注射20mg/kg的KER - 012可增加野生型小鼠和骨质疏松小鼠的骨矿物质密度和小梁骨体积[191][193] - 临床前研究中，KER - 012可增加成骨细胞与破骨细胞的比例，支持其对骨骼的合成代谢作用[193] - 每周两次皮下注射10mg/kg的RKER - 012可防止PAH大鼠模型右心室壁增厚，KER - 012有治疗PAH的潜力[194] - 皮下注射10mg/kg的RKER - 012可防止PAH大鼠模型因缺氧导致的骨丢失[195] - 临床前研究中，每两周皮下注射一次10mg/kg的CKER - 012，35天内对猴子红细胞、血细胞比容和血红蛋白的影响与对照组无显著差异，KER - 012可能不会增加人类红细胞生成[196] MDS相关治疗临床试验数据 - 两项评估阿法达贝泊汀治疗MDS相关贫血的3期临床试验中，患者反应率为15% - 31% [55] - Reblozyl治疗MDS的3期临床试验中，37.9%的RS阳性患者达到输血独立的主要终点，安慰剂组为13.2% [57] 骨髓纤维化患者情况 - 美国骨髓纤维化确诊患者为16000 - 18500人，每年约3000例新诊断患者，诊断时中位年龄约60岁[63] - 骨髓纤维化患者确诊1年内，38%依赖红细胞输血，26%发生血小板减少症，51%发生贫血[63] 其他药物临床试验不良事件数据 - Jakafi 3期临床试验中约45%患者出现治疗相关3级或4级贫血，Inrebic 3期临床试验中贫血和血小板减少症3级或以上不良事件发生率分别约为34%和12% [65] 市场规模及患者数量情况 - 2020年全球静脉注射铁剂市场规模约22亿美元，预计到2028年达到42亿美元，复合年增长率为8.5% [113] - 美国约有500万人患有缺铁性贫血，全球IRIDA患病率估计低于百万分之一，美国约100万65岁以上老人患有慢性炎症性疾病[112][116][117] - 2019年全球铁螯合市场规模估计为11亿美元，约82%与输血性铁过载患者的治疗相关，北美和欧洲市场份额分别约为48%和41%[121] - 预计全球有3500人患有FOP，已确认约800例，美国有285例已知病例，患者中位死亡年龄为40岁[161] - 骨质疏松症全球患者超2亿，美国和欧洲约30%绝经后女性患病，50岁以上女性和男性骨折风险分别为50%和20%，未来几十年骨折发病率预计翻倍或三倍[173] - 全球每10000 - 20000人中约有1人患成骨不全症，美国约25000 - 50000人患病[181] - 美国每年新增PAH病例750 - 2000例，约10000 - 20000人患病，五年生存率略高于50%[183] PAH疾病相关情况 - 超过70%的遗传性PAH病例存在BMPR2基因功能缺失突变[184] 双膦酸盐处方情况 - 过去十年双膦酸盐处方量下降超50%[175] 公司ActRII项目情况 - 公司ActRII项目有超过20种独特的变体处于临床前开发阶段[201] 公司与MGH合作协议情况 - 2016年4月，公司与MGH签订独家专利许可协议，初始许可费10万美元，报销约28万美元的专利申请费用，并向MGH发行358,674股普通股[214][215] - 公司需支付临床和监管里程碑付款总计860万美元，商业里程碑付款总计1800万美元[215] - 2020年，公司因在第一个国家提交IND的临床和监管里程碑支付5万美元[215] - 公司需按低个位数到中个位数的比例支付许可产品净销售额的分级特许权使用费[215] 公司与诺和诺德合作协议情况 - 2017年12月公司与诺和诺德达成研究合作和独家许可协议，诺和诺德有权选择特定数量配体陷阱进行开发和商业化，已选择两个配体陷阱[218] - 公司授予诺和诺德独家、全球、含特许权使用费的许可，用于开发、制造和商业化含初始配体陷阱和所选配体陷阱的产品[220] - 2018年公司收到诺和诺德1600万美元的初始许可费，两年研究计划中诺和诺德支付400万美元研究资金[221] - 2020年10月26日诺和诺德通知终止协议，2021年4月26日生效，终止后相关权利将归公司[222] 公司专利情况 - 截至2021年2月28日，公司专利组合包括5项已授权美国专利、41项待批美国专利申请、3项已授权美国以外专利和56项待批美国以外申请[224] - 公司77项专利申请与KER - 050、KER - 047和KER - 012相关，8项已授权专利和20项专利申请与其他技术相关[224] - 公司专利预期到期日期不早于2029年3月13日至2041年11月9日[224]