efzofitimod临床试验计划 - EFZO - FIT研究为52周研究，计划招募264名肺结节病患者，三组患者分别接受3.0mg/kg或5.0mg/kg的efzofitimod或安慰剂，每月静脉注射一次，共12剂[7] - 计划开展的efzofitimod治疗SSc - ILD的2期研究预计为28周，招募25名患者，三组按2:2:1随机分配，分别接受270mg或450mg的efzofitimod或安慰剂，每月静脉注射一次，共6剂[8] - 2023年2月公司宣布计划于2023年启动efzofitimod治疗SSc - ILD的2期研究[13] - 计划在2023年启动efzofitimod治疗SSc - ILD的2期研究，预计招募25名患者，随机分为2:2:1三组，分别接受270mg或450mg的efzofitimod或安慰剂[25] - 公司启动全球3期EFZO - FIT试验评估efzofitimod治疗肺结节病疗效和安全性，计划招募264名受试者，分3.0mg/kg、5.0mg/kg和安慰剂三组，每月静脉给药1次，共12次，试验含强制类固醇减量，主要终点为类固醇减少[7] - 公司计划2023年启动efzofitimod治疗SSc - ILD的2期研究，预计为28周，招募25名患者，分270mg、450mg和安慰剂三组，每月静脉给药1次，共6次，主要目标是评估多剂量静脉注射efzofitimod对SSc - ILD患者肺部、皮肤和全身表现的疗效[8] - EFZO - FIT研究计划招募264名肺结节病患者，评估3.0mg/kg和5.0mg/kg依福佐替莫德疗效和安全性[25] - 计划2023年启动依福佐替莫德治疗SSc - ILD的2期研究，预计招募25名患者[25] efzofitimod已开展临床试验情况 - Kyorin开展的efzofitimod 1期临床试验在32名健康日本男性志愿者中进行，药物耐受性良好，无药物相关严重不良事件[9] - 2018年底启动的efzofitimod 1b/2a期临床试验，37名肺结节病患者参与，评估了1.0mg/kg、3.0mg/kg和5.0mg/kg剂量的安全性和耐受性[25] - 1b/2a期临床试验中，5.0mg/kg治疗组类固醇总体减少58%，与安慰剂相比相对减少22%；33%的患者完全停用类固醇至0mg [28] - 1b/2a期临床试验中，5.0mg/kg治疗组第24周肺功能指标用力肺活量（FVC）绝对改善3.3%，与安慰剂相比有临床意义的改善（FVC改善>2.5%）[28] - 2021年初COVID - 19相关严重呼吸并发症的2期临床试验显示，1.0和3.0mg/kg治疗组单剂静脉注射efzofitimod总体安全且耐受性良好，3.0mg/kg队列有活性信号[29] - 2018年6月的1期临床试验在36名健康志愿者中评估efzofitimod，剂量从0.03mg/kg到5.0mg/kg，药物在各剂量水平耐受性良好[29] - 2018年底启动依福佐替莫德治疗肺结节病的1b/2a期临床试验，共37名患者[25] - 1b/2a期试验中，5.0mg/kg治疗组类固醇总体减少58%，相对安慰剂减少22%[28] - 1b/2a期试验中，5.0mg/kg治疗组33%患者实现并维持类固醇完全减至0mg[28] - 1b/2a期试验中，5.0mg/kg治疗组第24周肺功能FVC绝对改善3.3%[28] - 1b/2a期试验显示依福佐替莫德各剂量安全且耐受性良好，无药物相关严重不良事件和免疫原性信号[27] - 2021年初efzofitimod 2期临床试验报告积极数据，1.0和3.0 mg/kg治疗组单剂静脉注射总体安全且耐受性良好，3.0 mg/kg队列有活性信号[29] - 2018年6月efzofitimod 1期临床试验在澳大利亚开展，招募36名健康志愿者，剂量从0.03 mg/kg到5.0 mg/kg[29] efzofitimod合作协议及收入情况 - 2023年2月Kyorin在日本为EFZO - FIT研究首名患者给药，触发向公司支付1000万美元里程碑付款[9] - Kyorin协议已为公司带来2000万美元前期和里程碑付款，公司有资格在达成特定开发、监管和销售里程碑后额外获得总计最高1.55亿美元，以及日本净销售额的分级特许权使用费[9] - 与Kyorin的协议已产生2000万美元前期和里程碑付款，公司有资格在达到特定里程碑后再获得总计1.55亿美元，以及日本净销售额的分级特许权使用费[31] - 2020年1月公司与Kyorin达成合作许可协议，Kyorin获efzofitimod在日本治疗ILD的开发和商业化独家权利，负责日本所有相关活动费用，该协议已产生2000万美元前期和里程碑付款，公司还有望获得最高1.55亿美元额外款项及销售提成[9] - 2023年2月Kyorin在日本为EFZO - FIT研究首名患者给药，触发向公司支付1000万美元里程碑付款[9] - 2020年1月公司与Kyorin达成协议，Kyorin获得efzofitimod在日本治疗ILD的开发和商业化独家权利[30] - 2023年2月Kyorin在日本EFZO - FIT研究中给首位患者用药，触发1000万美元里程碑付款，协议已产生2000万美元前期和里程碑付款，公司还有望获得至多1.55亿美元[31] 公司项目战略决策 - 2022年第三季度公司宣布将资源集中于efzofitimod项目，暂不使用内部资源启动ATYR2810的1期研究[11] - 公司战略决定暂不使用内部资源启动ATYR2810的1期研究，打算寻求其他途径推进该项目[35] - 公司战略包括推进efzofitimod在肺结节病的监管批准、开发其治疗其他ILD、基于细胞外tRNA合成酶生物学构建多样化生物制品候选药物管线[13] - 公司推进两个tRNA合成酶项目进入临床前开发，并推进NRP2受体靶向抗体项目[13] - 公司与Dualsystems合作，利用其技术和专业知识识别和验证tRNA合成酶的新靶受体[11][13] - 公司推进NRP2靶向抗体候选物临床前管线，ATYR2810准备进入临床试验，但公司决定暂不使用内部资源启动其1期研究，将寻求其他途径推进该项目[11] 疾病相关数据 - 超过200种不同类型的ILD中，四种主要形式占总ILD人口约80%[22] - 肺结节病发病率在20至39岁达到峰值，超90%患者肺部受影响，约20万美国人患肺结节病[22] - 美国约10万人受系统性硬化症影响，高达80%可能发展为ILD[24] - 四种主要ILD类型占总ILD人口约80%[22] - 超90%结节病患者会出现肺结节病，约20万美国人患有肺结节病[22] - 美国约10万人受系统性硬化症影响，高达80%可能发展为ILD[24] efzofitimod作用机制及效果 - 通过细胞微阵列系统筛选超4500种细胞表面蛋白，确定NRP2为efzofitimod唯一结合伙伴[15] - efzofitimod在多种肺纤维化动物模型中显著减少肺部炎症和纤维化，改善呼吸功能参数[16] - efzofitimod在动物疾病模型和人体临床试验中对炎症和促纤维化细胞因子及趋化因子有持续下调作用[16] - efzofitimod类似物使结节病外周血单核细胞产生的肉芽肿形成显著减少[19] - efzofitimod在博来霉素诱导的ILD动物模型中显著减少肺部炎症和纤维化，改善呼吸功能参数[24] - efzofitimod在系统性硬化症动物模型中减少肺部和皮肤纤维化[24] - efzofitimod在1b/2a期研究中下调了系统性硬化症相关ILD免疫病理关键细胞因子IL - 6[24] - efzofitimod是新型免疫调节Fc融合蛋白，通过调节NRP2下调先天免疫反应，解决慢性炎症并预防纤维化[14] - 通过筛选超4500种细胞表面蛋白，确定NRP2为efzofitimod唯一结合伙伴，有2A和2B两种亚型，结合位点在HARS N端结构域“转角”处，与NRP1无交叉反应[15] - efzofitimod在多种肺纤维化动物模型中显著减少肺部炎症和纤维化，减少免疫细胞向肺部迁移，改善呼吸功能参数，对炎症和促纤维化细胞因子及趋化因子有下调作用[16] 公司专利情况 - 公司拥有或独家授权超300项已授权专利或待批准专利申请，预计到期日期为2026 - 2034年[45] - 截至2023年3月，efzofitimod部分美国专利预计2030 - 2031年到期，非美国专利预计2030年到期[47] - efzofitimod部分相关专利家族的已授权专利及待批准申请若获批，预计2031年到期[47] - efzofitimod特定Fc融合蛋白相关专利申请若获批，预计2034 - 2038年到期[47] - 细胞外tRNA合成酶蛋白管线相关专利申请若获批，预计2031年到期[48] - GARS、DARS、YARS等tRNA合成酶相关专利申请若获批，预计2026 - 2030年到期[48] - 公司拥有或独家授权超300项已授权专利或已受理专利申请，预计到期日期为2026 - 2034年[45] - 截至2023年3月，efzofitimod专利组合中一个与子公司Pangu BioPharma共同拥有的专利家族，美国专利预计2030 - 2031年到期，美国以外专利预计2030年到期[47] - efzofitimod专利组合中另一个与Pangu BioPharma共同拥有的专利家族，相关专利预计2031年到期[47] - efzofitimod专利组合中针对特定产品形式的专利申请，若获批预计2034 - 2038年到期[47] - 细胞外tRNA合成酶蛋白管线相关专利申请获批后预计2031年到期，部分tRNA合成酶相关专利申请获批后预计2026 - 2030年到期[48] 公司市场及产品情况 - 公司估计非IPF ILDs全球市场机会为20 - 30亿美元[42] - 目前唯一FDA批准的结节病治疗药物是20世纪50年代获批的糖皮质激素[39] - Ofev于2019年获FDA批准用于减缓SSc - ILD患者肺功能下降速度，Actemra于2021年获FDA批准用于相同适应症[40] - 公司估计非IPF ILDs全球市场机会为20 - 30亿美元[42] - 目前治疗肺结节病的FDA批准疗法是20世纪50年代的糖皮质激素，efzofitimod是治疗肺结节病最先进的候选药物[39] - 治疗SSc - ILD的一线药物是霉酚酸酯和环磷酰胺，Ofev和Actemra为二线药物[40] 公司监管及法规情况 - 美国及其他国家政府对生物产品的制造、研发、营销等多方面进行广泛监管，获取监管批准和合规需耗费大量时间和资金[51] - 美国FDA要求产品上市前完成多项流程，包括临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交BLA等，FDA需在收到BLA后60天内决定是否受理[52][53] - IND提交后30天若无问题则自动生效，否则可能被临床搁置，FDA在临床试验期间可随时实施临床搁置[55] - 临床试验分三个阶段，Phase 1针对少量健康人或患者，Phase 2针对有限患者群体，Phase 3针对扩大患者群体[57][58][59] - 临床研究赞助商需在规定时间内向FDA和研究人员提交严重和意外不良反应等书面IND安全报告，FDA等可随时暂停或终止临床试验[60] - BLA提交需包含所有相关数据，FDA批准前会检查生产设施和临床站点，还可能将申请提交咨询委员会[61] - FDA评估BLA后可能发出批准信或完整回复信（CRL），也可能附带风险评估和缓解策略计划批准BLA[63] - 产品候选者可申请加速审查和批准计划，如快速通道指定和优先审查指定，优先审查目标日期为FDA受理申请后6个月，标准审查为10个月[64] - 加速批准计划下，FDA可基于替代终点或早期临床终点批准BLA，获加速批准的药物和生物制品需满足与传统批准相同的安全和有效性标准[64] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万的罕见病或病症的药物，或患病人数超20万但开发和生产药物成本无法通过美国销售收回的药物[67] - 若产品首个获FDA针对孤儿药指定适应症的批准，可获7年孤儿药排他权[67] - 计划提交含新活性成分等的药品营销申请的申办者，需在2期结束会议后60天内或无此会议时在3期或2/3期临床试验开始前尽早提交初始儿科研究计划[68] - 若BLA申办者提交能合理回应FDA书面要求的儿科数据，可获6个月儿科排他权，附加到现有监管排他权期限上[68][69] - 临床研究分四个阶段，1期针对少量健康人或患者，评估安全性等；2期针对有限患者群体，评估剂量耐受性等；3期针对扩大患者群体，评估剂量、有效性和安全性；4期为获批后研究[57][58][59] - 申办者需在确定信息符合报告条件后15个日历日内提交严重和意外不良反应等书面IND安全报告，7个日历日内通知FDA意外致命或危及生命的疑似不良反应[60] - 提交BLA申请需包含所有相关数据，FDA批准前会进行生产设施和临床站点检查，还可能提交咨询委员会[61] - FDA评估BLA后可能发批准信、完整回复信或附带风险评估和缓解策略批准，也可能因新要求或政策变化延迟或阻止批准[63] - 申办者可申请快速通道指定和优先审查，快速通道指定可增加与FDA互动和优先审查资格，优先审查目标日期为6个月，标准审查为10个月[64] - 加速批准计划可基于替代终点或早期临床终点批准BLA，获批后需进行上市后试验验证临床获益[64][65] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等，多数产品变更需FDA预先审查和批准[66] - FDA可授予孤儿药指定，适用于治疗美国少于200,000人罕见病的药物，获批后有7年排他期[67] - 申办者提交BLA或补充申请需含儿科数据，需在60天内提交初始儿科研究计划，FDA可批准延期或豁免[68] - 若BLA申办者提交符合FDA要求的儿科数据，可获6个月儿科排他期[68][69] 医疗政策法规变化 - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保个人征收的“个人强制保险费”[71] - 2021年6月17日，最高法院基于程序理由驳回认为ACA因“个人强制保险”被废除而整体违宪的挑战[71] - 2022年8月16日，拜登签署《降低通胀法案》，将ACA市场places购买医保补贴延长至2025年计划年度，2025年起消除Medicare Part D计划“甜甜圈洞”[71] - 《降低通胀法案》中指示HHS协商某些高支出、单一来源药品和生物制品价格及对Medicare Part B和D中超过通胀的价格上涨征收回扣的条款自