公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，利用进化智能将tRNA合成酶生物学转化为纤维化和炎症新疗法[20] - 公司于2005年9月根据特拉华州法律注册成立，主要行政办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥，电话为(858) 731 - 8389，网站为www.atyrpharma.com[155] - 截至2023年12月31日，公司有59名员工，其中56名为全职员工，36名全职员工服务于研发、临床、制造和监管事务相关岗位，20名服务于一般和行政岗位，且所有员工均在美国[150] - 公司运营单一会计板块，详情见年度报告合并财务报表附注1[154] 主要候选药物efzofitimod基本信息 - 公司主要候选药物efzofitimod获美欧孤儿药认定及美国快速通道认定，用于治疗结节病和系统性硬化症相关间质性肺病[21] - efzofitimod是新型免疫调节Fc融合蛋白，通过调节NRP2解决慢性炎症并预防纤维化[34] - 通过筛选确定NRP2为efzofitimod唯一结合伙伴，发现HARS N端/NRP2信号轴是新的生物调节机制[37] efzofitimod临床试验情况 - 2018年6月efzofitimod在澳大利亚的1期临床试验中，36名健康志愿者被随机分组，剂量从0.03 mg/kg到5.0 mg/kg，各剂量耐受性良好[67] - 2018年6月公司在澳大利亚完成efzofitimod一期临床试验，36名健康志愿者参与[183] - 合作伙伴Kyorin在日本开展efzofitimod一期临床试验，32名健康日本男性志愿者参与[183] - 2021年初efzofitimod治疗COVID - 19严重呼吸并发症的2期临床试验显示，1.0和3.0 mg/kg治疗组单剂静脉注射总体安全且耐受性良好，3.0 mg/kg队列有活性信号[66] - 依佐非替莫德1b/2a期临床试验在37名肺结节病患者中进行，分三个队列，剂量分别为1.0mg/kg、3.0mg/kg和5.0mg/kg[58][59] - 1b/2a期临床试验中患者起始泼尼松剂量为10 - 25mg/天，目标剂量为5.0mg/天[61] - 2021年9月，efzofitimod针对37例肺结节病患者的1b/2a期临床试验取得积极结果，展示出剂量反应和疗效改善[22] - 2021年9月公司宣布依佐非替莫德1b/2a期临床试验取得积极结果和临床概念验证[62] - efzofitimod的1b/2a期临床试验结果可用性延迟至2021年9月，原因是受COVID - 19影响[163] - efzofitimod 2期临床试验中，5.0 mg/kg治疗组类固醇总体减少58%，与安慰剂相比相对减少22%；33%患者完全停用类固醇；第24周肺功能FVC较安慰剂绝对改善3.3% [64] - 基于1b/2a期试验结果，设计了针对系统性硬化症相关间质性肺病患者的2期EFZO - CONNECT试验，计划招募最多25名患者，2023年10月给药首位患者[26] - 2023年第三季度启动EFZO - CONNECT研究，这是一项针对SSc - ILD患者的2期研究，计划在美国多个中心招募最多25名患者[65] - 2022年2月与FDA讨论后，启动全球3期EFZO - FIT试验，评估efzofitimod治疗肺结节病的疗效和安全性，计划招募最多264名受试者，预计2024年二季度完成招募[23][24] - EFZO - FIT研究是一项全球3期试验，计划招募多达264名有症状的肺结节病患者，患者将被1:1:1随机分配到3.0mg/kg、5.0mg/kg依佐非替莫德组或安慰剂组[54][55] - EFZO - FIT研究中患者起始泼尼松剂量为7.5 - 25mg/天，目标剂量为0.0mg/天[55] - EFZO - FIT研究于2022年9月给第一名患者给药，预计2024年第二季度完成招募[56] - 公司在2022年第三季度启动了EFZO - FIT研究，旨在评估efzofitimod治疗肺结节病患者的疗效和安全性[165] efzofitimod相关合作与财务 - 2020年与日本杏林制药达成合作许可协议，已获2000万美元前期和里程碑付款，还有望获得最多1.55亿美元额外付款及销售提成[27] - 2020年公司与Kyorin达成协议，截至目前已获得2000万美元前期和里程碑付款，还有望获得最多1.55亿美元额外付款及销售提成[68] 公司业务策略 - 公司策略包括推进efzofitimod在肺结节病的监管审批、开发其用于其他间质性肺病、建立基于tRNA合成酶生物学的生物制品候选药物管线[31][32][33] - 公司计划在战略合适时建立商业基础设施支持候选产品商业化，可能利用战略合作伙伴等协助[84] - 公司目前与第三方签订候选产品制造和测试合同，无自建临床或商业规模制造能力计划[86] 疾病市场情况 - 四种主要的ILD类型占总ILD人口的约80%[47] - 约20万美国人患有肺结节病，超90%的结节病患者会出现肺结节病[48] - 美国约有10万人受系统性硬化症影响，高达80%的患者可能发展为ILD[52] - 公司估计美国约有200,000名肺结节病患者，其中约70%有症状[173] - 公司估计美国约有100,000人受系统性硬化症（SSc）影响，其中高达80%可能发展为间质性肺病（ILD）[173] - 公司估计肺结节病和SSc - ILD全球市场机会为20 - 30亿美元[82] - 有多家公司参与ILD潜在新疗法的临床开发[83] 专利情况 - 公司拥有或独家授权超300项已授权专利或已受理专利申请，预计到期日期为2026 - 2034年[90] - 公司98%控股子公司Pangu BioPharma与公司共同拥有efzofitimod部分专利组合，美国专利预计2030 - 2031年到期，美国以外专利预计2030年到期[96] - efzofitimod另一专利家族相关已授权专利预计2031年到期[97] - efzofitimod特定产品形式等专利申请若获批，预计2034 - 2038年到期[98] - 细胞外tRNA合成酶蛋白管线相关专利申请获批后预计2031年到期，其他相关专利申请获批后预计2026 - 2030年到期[99] - 美国获批药物专利可申请最长5年延期，总有效期不超获批日起14年，公司未来获批产品预计申请延期[101] 生产供应情况 - 2023年，公司2021年末合作的CDMO完成efzofitimod前两次商业规模批量原料药GMP运行，质量放行测试完成且符合规格[89] - 公司目前efzofitimod库存可满足EFZO - FIT和EFZO - CONNECT研究预计需求[89] 监管相关情况 - 公司提交BLA需包含所有相关数据，FDA批准前会检查生产设施和临床站点[115][116] - 公司产品BLA获批后，FDA可能要求开展4期临床试验，未尽责可能导致批准被撤回[112] - 公司提交书面IND安全报告，严重意外不良反应等需在15天内提交，意外致命或危及生命不良反应需在7天内通知FDA[113] - 公司产品BLA获批后，多数变更需FDA预先审查批准，还受FDA持续监管[119][124] - 公司可申请快速通道指定，获批后可与FDA更频繁互动并获优先审查，优先审查目标日期为6个月，标准审查为10个月[120] - 公司产品若获加速批准，需进行上市后试验验证临床获益[121][123] - 公司产品若获孤儿药指定，可享财政激励，首个获批产品有7年独占期[128][129] - 公司提交含新成分等的药品营销申请，需在60天内提交初始儿科研究计划[130][132] - 公司若按FDA要求提交儿科数据，可获6个月儿科独占期[133] - 公司产品在其他国家开展临床试验或销售前需获当地监管机构批准，审批流程和时间因国家而异[134][135] 政策法规影响 - 2017年立法废除ACA的“个人强制保险”条款，自2019年1月1日起生效；2022年拜登签署IRA，将ACA市场购买医保补贴延长至2025年，并从2025年起消除Medicare Part D计划“甜甜圈洞”[139] - 2023财年起，IRA规定HHS对特定高支出、单一来源药物和生物制品进行价格谈判，并对Medicare Part B和Part D中超过通胀的价格上涨征收回扣；2023年8月29日，HHS公布首批10种参与价格谈判的药物[141] - 第三方支付方对产品覆盖和报销情况存在不确定性，可能限制覆盖范围或不提供足够报销率，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[137][138] - 美国和外国政府实施成本控制计划，如ACA、IRA等法案，可能降低药品盈利能力，未来ACA可能面临司法或国会挑战[139] - 美国加强对药品定价的审查，出台多项立法和行政措施，州立法机构也通过控制药品定价的法规[141] - 欧洲共同体政府通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，新产品进入面临更高障碍[142] 公司运营风险 - 若公司运营违反相关医疗法律和法规，可能面临重大行政、民事和刑事处罚等后果[149] - 公司临床开发面临多种风险，如无法产生足够临床前数据、与监管机构就试验设计难达共识等[159] - 若临床试验结果不佳或有安全问题，公司可能需额外试验、获批延迟、获批范围受限等[161] - 公司公布的临床试验中期、topline和初步数据可能随更多患者数据获取而改变，且受审计和验证程序影响[169] - 公司在临床试验患者招募方面遇到困难，可能因疾病患者数量有限、入选标准限制等[172] - 若无法成功完成临床开发、获批或商业化产品候选物，公司业务将受到重大损害[164] - 肺结节病尚无既定FDA监管批准途径，EFZO - FIT研究成功也可能不足以支持FDA批准[165] - 开发和商业化候选产品面临定义适应症、设计研究方案、应对竞争疗法等挑战[179] - 临床前研究和患者样本数据可能无法预测候选产品在患者中的免疫调节活性和治疗效果[181] - 公司对疾病的分类和候选产品潜在适应症的假设可能在其他动物模型或临床试验中无法得到证实[182] - FDA可能不接受美国以外临床试验数据，会导致开发计划延迟[183][185] - 候选产品可能产生不良副作用，影响监管批准和商业化[187][188] - 公司识别或发现额外候选产品的努力可能不成功[190][191] - 候选产品临床或商业制造可能面临停产和其他挑战[192] - 公司产品候选药物的运营可能导致发货延迟、库存短缺、批次失败、撤回或召回等供应中断问题，影响产品开发[197] - 即使完成临床前研究和临床试验，公司也无法预测何时或是否能获得产品候选药物的监管批准，且批准范围可能比预期窄[199] - 公司需筹集额外资金或建立战略合作伙伴关系来支持运营，未来资金需求难以预测，受多种因素影响[213] - 筹集资金可能面临挑战，融资条款可能对股东持股和权利产生不利影响，证券发行可能导致股价下跌[217] - 公司产品即使获得监管批准，仍需遵守持续的监管要求，包括生产、标签、广告等方面，违规可能面临制裁[206] 外部环境影响 - 2022年2月俄乌冲突后全球金融市场出现波动[219] - 美、英、欧盟等对俄罗斯实施新制裁和出口管制，未来可能有更多行动[219] - 俄乌冲突及相关制裁导致欧洲和全球贸易、商业、价格稳定、信贷供应和供应链连续性受干扰[219] - 俄乌冲突推动欧洲和其他发达经济体生活成本快速上升[219] - 中东冲突导致贸易和供应链连续性受干扰，增加供应链成本[219] - 经济疲软或衰退可能使公司供应商和制造商承压，导致efzofitimod生产供应中断[219] - 俄乌冲突可能对公司业务和经营业绩产生不利影响，若冲突升级影响更大[219] - 美国政府曾多次停摆，如2018年12月22日开始的35天，FDA等监管机构不得不让关键员工休假并停止关键活动[205] 其他研发情况 - 公司专注于tRNA合成酶生物学胞外功能研究，有ATYR0101和ATYR0750等临床前研究候选产品[178] - 公司利用efzofitimod开发出将新型tRNA合成酶结构域从概念推进到治疗候选药物的流程[71] - 公司已确定两种tRNA合成酶结构域的靶受体，作为额外的管线候选药物[73] 药物认定情况 - 美国FDA于2022年1月和4月分别授予efzofitimod治疗结节病和系统性硬化症的孤儿药资格，欧盟委员会于2023年1月和6月分别授予其治疗结节病和系统性硬化症的孤儿药资格[201] - 孤儿药地位在欧洲可获得长达10年的市场独占权，在美国可获得长达7年的市场独占权，若初始指定标准发生重大变化，欧洲的市场独占权可能从10年减至6年[203] - 2022年，美国FDA授予efzofitimod治疗肺结节病和系统性硬化症相关间质性肺病的快速通道资格[204] 资金情况 - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物、受限现金和可供出售投资约为1.017亿美元，预计可满足至少一年的已知合同和其他义务的重大现金需求[213]