公司业务合作与交易 - 公司与Sandoz签订推广协议，分享美国首仿可完全替代的曲前列尼尔注射液销售利润[21] - 2020年11月18日，公司完成与RareGen的合并交易，交易完成后，Liquidia Corporation成为Liquidia Technologies的继任发行人[26][27] - 2021年2月24日，RareGen更名为Liquidia PAH[28] - 2020年11月6日，Sandoz、Liquidia PAH和Smiths Medical达成和解协议，Smiths Medical支付425万美元[51] - 公司于2020年11月收购和合并Liquidia PAH以建立商业存在，专注美国PAH治疗市场[63] - 2018年8月1日Liquidia PAH与Sandoz签订推广协议，初始支付1000万美元，成功质量放行9000单位产品后又支付1000万美元[67][72] - 推广协议初始至Sandoz首次商业销售产品的8周年（约2019年3月25日），自动续期2年[71] - 对于累计净利润不超过5亿美元部分，Liquidia PAH获50 - 80%；超过5亿美元部分，获75% [72] - 若上一日历年度净利润低于500万美元，双方有权90天书面通知终止推广协议[73] - 2008年12月公司与北卡罗来纳大学教堂山分校签订许可协议，需支付低个位数百分比的特许权使用费[76][78] - 公司将PRINT技术独家授权给Aerie Pharmaceuticals用于眼科疗法设计和商业化[80] - 公司曾与葛兰素史克合作，2020年1月通知终止协议，双方正协商解决争议[81][83] 公司产品研发情况 - 公司目前正在开发两款拥有全球商业权利的候选产品，LIQ861治疗PAH，LIQ865治疗术后疼痛[23] - 公司领先的候选产品LIQ861是曲前列尼尔的吸入式干粉制剂，使用PRINT技术和RS00 Model 8 DPI设备[34] - 公司正在根据505(b)(2)监管途径开发LIQ861，以雾化形式的曲前列尼尔Tyvaso作为参考上市药物[36] - LIQ865旨在通过单次给药持续释放布比卡因，已完成两项1期临床试验和额外毒理学研究[25] - 公司于2020年1月向FDA提交LIQ861的NDA，4月被受理，PDUFA目标日期为11月24日，11月25日FDA发布CRL [37] - INSPIRE研究共招募121名患者，其中55名转换患者，66名附加患者，超80%附加患者在治疗前两个月滴定至79.5 mcg或更高剂量 [39] - 121名PAH患者中，113名（93%）完成两个月访视，最常见TEAEs中咳嗽占42%、头痛占26%、喉咙刺激占16%等 [40] - 转换患者和附加患者在第2个月时继续使用研究药物的比例分别为96%和91% [40] - 79.5 mcg剂量的LIQ861与九次呼吸的Tyvaso具有相当的药代动力学特征 [41] - INSPIRE研究中治疗时间最长的患者接受LIQ861治疗18个月，最高剂量达到每日四次、每次212 mcg [43] - 超过75名患者接受LIQ861治疗超过两年，超75%参与INSPIRE和扩展研究的患者接受了100 mcg或更高剂量 [44] 市场与行业数据 - PAH在美国的估计患病率约为30,000名患者，目前无法治愈[30] - 2020年，United Therapeutics基于曲前列尼尔的产品净收入达14.8亿美元，其中Tyvaso贡献4.833亿美元，Remodulin贡献5.167亿美元[32] - United Therapeutics预计2021年Tyvaso可获FDA批准用于治疗30,000名WHO III组间质性肺病患者[33] - 2020年品牌药Remodulin在美国收入约4.52亿美元，全球总收入约5.167亿美元，其中非美国销售额约6430万美元 [46] - 2019年Sandoz的药品销售额为97亿美元 [52] 公司运营相关 - 公司在北卡罗来纳州莫里斯维尔拥有45000平方英尺的设施用于设计、制造等[64] - 公司依赖第三方供应商提供临床用品，如LIQ861的活性成分treprostinil依赖LGM Pharma, LLC[65] - 截至2021年2月28日，公司雇佣51人，均在美国且为全职员工，与员工关系良好[107] - 公司总部位于北卡罗来纳州莫里斯维尔，约45000平方英尺，租约2026年10月31日到期，有续租至2031年10月31日的选项[111] - 公司于2020年6月17日在特拉华州注册成立，主要行政办公室位于北卡罗来纳州莫里斯维尔，电话(919) 328 - 4400，网站www.liquidia.com [112] 公司知识产权情况 - 公司专利组合共有159项专利和待批专利申请，截至2020年12月31日，在美国拥有14项专利、在外国司法管辖区拥有41项专利，另有约16项待批专利申请，还包括从第三方获得的72项专利和16项专利申请许可[89] - 公司持有多项美国商标注册，有众多待批商标申请，联邦注册商标只要按时维护、续期并正确使用，拥有永久寿命[90] 公司面临的竞争情况 - 公司产品和开发项目在PAH治疗领域面临竞争，如在前列腺素途径中，Treprostinil Injection面临来自United Therapeutics的Remodulin®及其他仿制药竞争，LIQ861若获批将面临多种吸入性曲前列尼尔疗法竞争[93][95][99] - 在术后疼痛治疗领域，LIQ865若获批，主要竞争对手是Pacira Pharmaceuticals的EXPAREL®，预计Heron Therapeutics的HTX - 011可能在2021年获FDA批准[104][105] 药品监管相关 - 美国联邦、州和地方政府以及其他国家政府对公司产品的研发、生产、销售等各环节进行广泛监管，获取监管批准需耗费大量时间和资金[114] - 美国FDA依据联邦食品、药品和化妆品法案及实施条例监管药品，产品开发过程中不遵守相关要求可能面临多种制裁[115][116] - 药品候选产品确定开发后进入临床前测试阶段，包括实验室评估和动物研究，进入人体试验需提交研究性新药申请[118] - IND申请提交后30天若无问题自动生效，若FDA提出担忧或问题则需解决后才能开始临床研究[119][121] - 新药上市需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床研究、提交NDA、通过FDA检查和审核等步骤[120] - 人体临床研究分三个阶段，需至少每年向FDA提交进展报告，严重和意外疑似不良事件需提交安全报告[124][126] - 提交NDA需支付高额申请用户费，特定情况下可获豁免，获批后还需支付年度计划用户费[128] - 符合PREA要求的NDA申请需包含儿科评估，需提交初始儿科研究计划并与FDA达成一致[129][130] - FDA可能要求提交REMS以减轻严重风险，包括用药指南、医生沟通计划等[131] - FDA审查NDA以确定产品安全性和有效性，会检查生产设施和临床研究站点[133][135][137] - FDA审查后可能发出批准信或完整回复信，完整回复信指出需满足的条件或要求额外测试[139] - 产品获批后可能有使用限制，FDA可能要求进行上市后研究和监测[141] - 仿制药申请ANDA无需新的人体临床试验，需进行生物等效性研究并包含专利认证等数据[142] - 505(b)(2) NDA可使申请人部分依靠FDA对现有产品的安全性和有效性调查结果或公开文献来支持其申请，为新或改进配方、已批准产品新用途提供替代获批途径[143] - 申请NDA需向FDA列出申请人或第三方持有的涵盖其产品的专利，获批后专利会公布在《橙皮书》中，后续申请人提交ANDA或505(b)(2) NDA时需对专利进行相关认证[144] - 若参考NDA持有人或专利所有者在收到第IV段认证通知45天内发起专利挑战，FDA在收到通知30个月内、专利到期、诉讼和解或侵权案作出有利于申请人的裁决之前，禁止批准申请[146] - 组合产品由两种或以上监管类别成分组成，FDA会根据主要作用方式指定一个中心对其进行上市前审查和监管[147][148] - 药品获批后需遵守FDA广泛且持续的监管要求，包括记录保存、定期报告、供应链安全监控等，大部分产品变更需事先获得FDA审查和批准[151] - FDA可能因产品未遵守监管要求或出现问题而撤回产品批准，可能导致产品限制或完全退出市场等后果[156] - 根据《哈奇 - 韦克斯曼法案》，部分美国专利可能有资格获得最长5年的专利期限恢复，但恢复后的专利剩余期限从产品批准日期起总计不超过14年，且需在规定时间内申请[160] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》为首个获批新化学实体NDA的申请人提供5年非专利营销排他期，若有新临床研究，NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请可获得3年营销排他期[161] - 儿科排他性若获批，会在现有监管排他期基础上额外增加6个月，基于自愿完成符合FDA“书面请求”的儿科临床研究[162] 产品销售与报销相关 - 公司产品在美国的商业销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销情况，第三方支付方包括政府机构、管理式医疗服务提供商、私人健康保险公司等[163] - 第三方支付方对产品覆盖范围和报销水平的额外要求及限制会影响医疗服务和产品的购买，且不同支付方的覆盖和报销水平差异大[164] - 报销情况会影响获营销批准药品的需求，若报销不足或需高额自付，药品可能无法成功商业化[165] - 为获产品覆盖和报销，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究，若产品不被认为具有成本效益，支付方可能不覆盖或支付水平不足[166] - 美国政府和州立法机构实施成本控制计划，包括价格控制、报销和覆盖限制等，可能对公司业务产生重大影响[167] - 美国第三方支付方和政府强调管理式医疗和成本控制措施，会对药品定价和覆盖造成压力，且覆盖政策和报销率随时可能变化[168] - 公司与医疗保健提供者、医生、第三方支付方和客户的安排及销售、营销和教育活动，可能受联邦和州欺诈、滥用及其他医疗保健法律法规约束[169] - 美国医疗保健行业的主要趋势是成本控制，过去几年有多项关于药品定价、覆盖和报销限制及医疗系统改革的提案[171] - 2019年12月15日，得克萨斯州联邦地方法院宣布《患者保护与平价医疗法案》（ACA）全部无效，最高法院尚未对相关上诉作出裁决，不确定其对公司业务的影响[172] - 未来可能有更多美国医疗系统改革提案，若实施直接政府价格控制或准入限制，可能对公司业务产生重大不利影响[173] 海外市场监管情况 - 公司在海外销售产品需遵守各国和地区不同的监管要求，审批过程可能比美国FDA审批更长，且一国审批不保证另一国审批通过[175]