临床试验计划 - 2020年三种候选药物在美国和欧洲开展了五项临床试验，两项外部资助的WP1066脑肿瘤试验正在进行，两项内部资助的1期临床试验基本结束，Annamycin治疗急性髓系白血病（AML）试验达安全终点，WP1220治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）客观缓解率45%、临床获益率100%[20] - 2021年预计除2020年延续的三项试验外，还将启动五项新临床试验，预计最多有八项试验进行或获批[20][21] - 2021年公司预计开展三项阿那霉素治疗AML和STS肺转移的临床试验，还计划开展一项阿那霉素与阿糖胞苷联用治疗AML的临床试验[73] - 公司预计2021年下半年开始阿那霉素与阿糖胞苷联合治疗复发或难治性AML的临床试验[93] - 公司计划2021年年中开始美国软组织肉瘤肺转移的1b/2期临床试验，欧洲资助的试验可能在2021年晚些时候开始[95][98] Annamycin临床试验结果及情况 - Annamycin在美欧1期临床试验中，前19名患者的独立专家心脏病学评估确认无心脏毒性，其中11人用药剂量超过FDA规定的蒽环类药物终身最大允许水平（LTMAD），1人用药剂量超LTMAD两倍，均未出现心脏毒性证据[27] - 波兰的Annamycin治疗AML试验处于第五队列，患者用药剂量为240mg/m²，该队列两名患者出现与肝功能相关的剂量限制性毒性（DLT），后续不再招募该剂量水平患者，计划修改方案探索210mg/m²与240mg/m²之间的中间剂量水平[29][30] - 美国和欧洲单药AML试验已完成队列中，13名复发患者中38%有完全缓解不完全血液学恢复（CRi）、部分缓解（PR）或桥接移植情况[31] - 2020年12月FDA允许Annamycin治疗软组织肉瘤肺转移的研究性新药申请（IND）生效，预计2021年上半年开展1b/2期临床试验；同月Annamycin获软组织肉瘤孤儿药认定；2021年2月动物临床前研究显示，第130天Annamycin治疗组动物存活率100%，未治疗组仅10%[32] - 安那霉素美国1/2期试验1期已结束，欧洲1/2期试验进入第5队列，公司计划在欧洲开展安那霉素与阿糖胞苷联合治疗AML试验及单药治疗软组织肉瘤肺转移试验[51] - 公司美国和欧洲1期临床试验中前19例使用阿那霉素的患者经评估无心脏毒性，其中11例超过FDA规定的终身最大允许水平（LTMAD），1例超过两倍[76] - 波兰试验第五队列患者以240 mg/m²剂量治疗，两名患者出现剂量限制性毒性（DLT），后续不再增加该剂量水平患者[77] - 公司计划修改试验方案，探索210 mg/m²和240 mg/m²之间的中间剂量，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐2期剂量（RP2D）[78] - 美国和欧洲单药AML试验完成队列中，患者平均接受3种以上、最多9种既往治疗方案，有13例复发患者，其中38%有CRi、PR或可进行移植桥接治疗[79] - 欧洲试验队列1 - 4分别接受120、150、180和210 mg/m²剂量，已进入队列5，剂量为240 mg/m²；美国试验队列1起始剂量为100 mg/m²，队列2为120 mg/m²[80] - 美国1期试验达到主要终点，证明阿那霉素在不超过FDA规定的终身最大蒽环类药物剂量时治疗AML安全，无心脏毒性[80][84] - 与其他蒽环类药物研究相比，接受等效550 mg/m²多柔比星的患者中65%出现亚临床心脏毒性，而公司试验中5例接受高于550 mg/m²剂量的患者未检测到心脏毒性[85] - 美国1期试验中，2例（30%）患者显示出疗效，1例达到形态学无白血病状态（CRi），另1例皮肤白血病症状显著缓解[86] - 美国和欧洲研究中，15例接受120 mg/m²及以上剂量阿那霉素的患者中，复发患者疗效信号占比50%，难治患者占比33%[89] - 公司计划在欧洲AML临床试验结束后，与FDA和EMA讨论开展单臂2期试验，以支持阿那霉素治疗AML的加速批准[91][92] WP1066临床试验情况 - WP1066目前在美国两项医生发起的1期试验中，MD安德森癌症中心（MD安德森）的试验处于剂量递增阶段第四也是最后一个队列，因医生离职试验可能受影响；埃默里大学的儿科脑肿瘤试验第一队列治疗三名患者，第二队列第三名也是最后一名患者开始6mg/kg剂量治疗，第一队列一名弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）患者有明显治疗反应[34][35][36] - WP1066在体外对多种实体瘤有高活性，在体内对多种癌症有显著活性，在小鼠肿瘤模型中可抑制肿瘤生长、阻断血管生成并提高生存率[111] - WP1066在胰腺癌模型临床前评估中，体外实验IC50值为0.5 - 2μM，单独或与T细胞免疫检查点抑制剂联用在初步实验中均显示体内疗效[112] - WP1066的一项一期脑肿瘤临床试验获200万美元私人赠款资助，还有两项美国国立癌症研究所的SPORE同行评审赠款[115] - WP1066治疗复发性恶性胶质瘤和黑色素瘤脑转移的一期临床试验，MD安德森癌症中心的研究人员已开始剂量递增阶段的第四组也是最后一组试验[113] - WP1066治疗儿童复发性或难治性恶性脑肿瘤的试验，已成功完成第一组3名患者和第二组2名患者的治疗，第二组最后1名患者已开始6mg/kg剂量水平的治疗[117] - WP1066与全脑放疗（WBRT）联用，在GL261胶质瘤模型中与单药治疗相比，产生了长期存活者并提高了中位生存时间（组合 vs. 对照 p<0.0001）[119] WP1122相关情况 - 公司开发的WP1122是2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2 - DG）的前药，可改善2 - DG的类药性质，有望增强现有疗法包括检查点抑制剂的效用[37] - 因新冠疫情，公司建立了以WP1122及其类似物为重点的抗病毒药物开发计划，正确定2021年上半年在新冠或癌症患者或两者中开展临床试验的最佳途径[38] WP1220临床试验情况 - WP1220治疗银屑病的临床试验因局部治疗银屑病斑块疗效有限而提前终止[121] - 2019年8月，WP1220治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的概念验证临床试验在波兰完成全部患者招募[122] - 2020年2月公布的WP1220治疗CTCL临床试验最终数据，支持局部使用WP1220的安全性，并显示指数病变严重程度综合评估（CAILS）评分有所改善[122] - 5名CTCL受试者中4名CAILS评分改善，中位降低56%（范围25 - 94%），11个病灶中45%达到CR或CAILS降低50%以上，55%病情稳定，100%有临床获益[124] - 公司计划开展约60名患者的2a/2b期试验，若未找到合适合作者，考虑内部资助2a期试验[126] 公司开发战略 - 公司将内部开发重点进一步缩小到近期机会，主要集中在Annamycin的临床前和临床活动、WP1066静脉制剂的临床前活动以及WP1122的IND启用研究[24] 公司合作协议 - 公司与WPD的协议使WPD在东欧和西亚部分国家获领土权，WPD将在8年内为公司提供650万美元以上资金，近期促成150万美元赠款用于安那霉素临床试验[43] - 许可协议方面，产品首次销售前年度许可费最高达10万美元，II期和III期临床试验里程碑付款最高达50万美元，提交NDA和首次获得营销批准里程碑付款最高达60万美元，特许权使用费为净销售额个位数百分比或最高60万美元；2020年和2019年协议总费用分别为30万美元和20万美元[153] - 与MD安德森的赞助研究协议2020年和2019年费用分别为60万美元和50万美元，2021年2月延长至2022年12月31日，总付款100万美元[155] - WPD协议要求WPD在前四年在许可地区研发和商业化产品支出至少250万美元，此后四年每年至少100万美元[161] - WPD协议中，若WPD在合理商业开发努力中支出超750万美元，额外特许权使用费率降至净销售额的0.75%；超950万美元，降至0.5%[162] - 公司终止或修改WPD协议需向WPD支付一定比例费用，比例为2%或10%乘以特定分数（分子为WPD在协议下的合理开发支出，最高650万美元；分母为650万美元）中的较大值[163] - 公司与Animal Life Sciences的ALI协议中，ALI需按公司与MD Anderson协议的 royalty rate 加5%的比例支付公司特许权使用费，并向公司发行10%的所有权权益[166] - 2015年公司与Dermin的协议中，移除德国需支付50万美元；2019年与Exploration的协议中，公司发行价值50万美元的普通股以修改许可协议[169] 专利相关情况 - 美国专利有效期从2024年到2029年，若2019年6月提交的安那霉素相关临时专利获批，有望提供保护至2040年6月[48][50] - 公司获三项药物技术相关专利和技术权利的全球独家许可[48] - 公司部分美国专利药品可能符合最长5年的专利期限恢复条件，但不能使专利剩余期限超过产品批准日期后14年[199] 过往试验数据 - 2013年期刊文章显示，10名患者2A期试验中8人完成治疗，5人（62%）有抗白血病活性，3人清除骨髓原始细胞[52] - Aronex试验最大耐受剂量为280mg/m²，Callisto试验最大耐受剂量为150mg/m²[54] 药物认定情况 - 公司2018年获FDA安那霉素治疗AML孤儿药认定，2019年获WP1066治疗胶质母细胞瘤孤儿药认定[47] - 公司获FDA安那霉素治疗复发或难治性AML快速通道认定[47] - 2019年，FDA授予WP1066治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格[100] 疫情影响 - 新冠疫情致美国和国际市场波动，公司药物供应受有限干扰，波兰临床试验数据收集和患者招募或延迟[39] 公司战略与现状 - 公司无制造设施和销售组织，战略是与大型制药公司寻求潜在授权许可机会[40] - 公司成立于2015年，由Walter Klemp、Dr. Don Picker和Dr. Waldemar Priebe创立[170] - 2018年6月公司成立全资子公司Moleculin Australia Pty. Ltd.以监督澳大利亚的临床前开发[171] - 2021年1月29日公司完成1比6的反向股票分割，授权普通股数量从约7200万股减至约1200万股[172] - 截至2020年12月31日，公司有10名全职员工和5名兼职员工[206] 市场数据 - 约40%的AML患者因化疗强度被认为不适合“7+3”疗法，公司估计部分原因是当前蒽环类药物存在心脏毒性风险[62] - 在AML小鼠模型中，阿那霉素与阿糖胞苷联用，中位生存期从约13天延长至56 - 76天，延长了585%，部分动物被完全治愈[64] - 阿那霉素在软组织肉瘤（STS）动物模型中肺部摄取量比多柔比星高30倍以上[66] - 动物预临床研究中，截至第130天，阿那霉素治疗组动物存活率为100%，未治疗组仅为10%[69] - 七大主要市场（美国、欧盟5国和日本）每年约有36000例新的STS病例，约一半患者最终会发生肺转移[70] - FDA限制患者终身最大蒽环类药物暴露量为550 mg/m²，公司试验最大剂量为120 mg/m²[74] - 过去5年，免疫检查点抑制剂（如Opdivo和Keytruda）年营收超100亿美元[103] - 2021年美国预计有24,530例脑和其他神经系统癌症新病例，导致18,600人死亡[129] - 2019年美国约1690万人有癌症诊断史，2021年预计近190万新病例，超60万人死于癌症[135] - 2013年有孤儿药排他权的药物销售额约290亿美元[137] - 2021年美国预计61,090例白血病新病例，其中急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病共25,930例[138] - 2015年美国癌症相关直接医疗成本1830亿美元，预计2030年增至2460亿美元，增长34%[138] - 2016年美国、英国等六国AML相关疗法年药物收入约1.53亿美元，预计2025年增至16亿美元[139] - “7 + 3”诱导疗法成功率约20% - 25%，Vyxeos使CR率提高到34%，总生存期延长3.5个月[140] - 约50 - 60%的软组织肉瘤病例会发生肺转移[143] - 七大主要市场肺转移STS市场规模预计从2017年的1.77亿美元增长到2030年的1.98亿美元，患病人数预计从2017年的7871人增长到2030年的8698人[144] - 2012年，脑肿瘤领先药物替莫唑胺专利到期前年收入约8.82亿美元[145] - 2020年末数据显示，美国原发性恶性脑和中枢神经系统肿瘤发病率为每10万人年7.4例，约每年2万例，2000年约8.1万人患病；2002年欧洲3.3万人确诊，85 - 90%为脑肿瘤；日本年发病率接近3000例；胶质瘤占恶性肿瘤的78%[146] - 10 - 20%的小儿神经胶质瘤为DIPG，美国每年约200 - 400名儿童受影响，诊断后中位生存期通常为9个月，仅10%存活超2年[147] - 2020年CTCL全球发病率约1.6万例（美国和欧盟占48%），预计2026年增至1.8万例；亚洲发病率最高（38%）；美国和欧盟患病率预计从4.2万增至4.5万，日本增至4.9万；2020年美国市场年销售额约4000万美元[150] - 美国每年约2.7万例胰腺癌确诊，约2.7万人死亡，仅约4%的胰腺腺癌患者确诊后存活5年[152] - Celator Pharmaceuticals的Vyxeos与传统7+3诱导疗法相比，患者总生存期平均增加约3.5个月（从6个月增至9.5个月）[176] 监管相关情况 - 公司开发的药品需经FDA批准，过程包括完成临床前测试、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA、接受FDA对生产设施的检查等[180] - 提交IND后30天自动生效，除非FDA有疑虑并通知赞助商，FDA可能因各种原因在临床研究前后实施临床搁置[182] - 公司药品临床试验分三个阶段，产品