公司基本信息 - 公司是临床阶段制药公司，有三条核心技术和六个候选药物，其中三个已在临床试验中显示人体活性[19] - 公司于2015年由Walter Klemp、Dr. Don Picker和Dr. Waldemar Priebe创立，旨在整合肿瘤技术开发工作[187] - 2018年6月成立澳大利亚子公司Moleculin Australia Pty. Ltd.，负责澳大利亚的临床前开发[188] - 2021年1月29日完成1比6的反向股票分割，授权普通股数量从约7200万股减至约1200万股[189] - 2021年7月成立荷兰子公司Moleculin Amsterdam B.V.，作为欧洲临床试验的法律代表[190] 临床试验情况 - 2021年有四项活跃临床试验评估Annamycin或WP1066，2021和2022年初有三次“同情用药”使用Annamycin和WP1066[21] - 预计到2022年底将有多达十项临床试验处于活跃或已完成状态[25] - 2021年有两项WP1066相关试验正在进行，一项是针对复发性恶性胶质瘤和黑色素瘤脑转移成人受试者的1期试验，另一项是考虑用WP1066联合放疗治疗成人胶质母细胞瘤的1期试验[125][126] - 埃默里大学儿科脑肿瘤试验中，WP1066一期剂量递增部分前两队列已治疗3名受试者，第三队列8mg/kg剂量已治疗1名，还将治疗2名，后续可能以16mg/kg剂量给药[130] - 2022年预计有三项涉及安那霉素治疗复发/难治性AML或STS肺转移的临床试验进行[81] - 安那霉素2020年完成美国单药治疗复发难治性AML的1期临床试验，2022年2月欧洲1/2期单药试验确定RP2D为240mg/m²，最终队列ORR为60%[54][55] - 公司2021年11月提交AnnAraC治疗AML的1/2期试验CTA，12月获伦理委员会批准，预计2022年上半年获URPL批准并开展试验[56] - 安那霉素治疗软组织肉瘤肺转移的1b/2期临床试验于2021年上半年开始，2021年12月报告初步中期结果，目前处于第四队列[57] - 美国软组织肉瘤肺转移1b/2期临床试验于2021年6月开始，前两个队列6名受试者中有3人病情稳定或改善达4个月以上[98][100] - 美国软组织肉瘤肺转移试验前四个队列中，第二队列1名受试者扫描显示部分缓解（肿瘤缩小>30%）[103] - 美国软组织肉瘤肺转移试验1b期第四队列剂量增至390mg/m²，因出现剂量限制性毒性将扩大招募3名受试者，后续有多种剂量调整和确定RP2D的方案[104] - WPD为波兰玛丽亚·斯克沃多夫斯卡 - 居里国家研究所提供150万美元赠款，用于开展Annamycin治疗STS肺转移的1b/2期临床试验，预计2022年开始[105] - WP1220治疗CTCL概念验证临床试验中，5名受试者的11处病变接受评估，4名受试者指数病变CAILS评分改善，中位降低56%（范围25 - 94%），3名受试者病情部分缓解，11处病变中45%完全缓解或CAILS降低50%以上，55%病情稳定，所有病变均有临床获益[136] - 公司计划开展约60名受试者的WP1220二期a/2b试验[137] - 公司预计在英国招募约80名健康志愿者进行WP1122治疗COVID - 19的一期a临床试验[148] - 2021年12月1日，FDA批准公司开展WP1122治疗GBM的IND申请，公司计划寻找合作伙伴开展外部资助的一期开放标签单臂剂量递增研究[149] 药物试验数据 - Annamycin美国AML 1期试验在不超过120mg/m²剂量下，MLFS为14.3%；欧洲1期试验RP2D为240mg/m²，初步客观缓解率为60%[27][28] - WP1220治疗皮肤T细胞淋巴瘤临床试验中，60%受试者达到PR，其中一人病灶减少93%，40%受试者病情稳定，临床受益率达100%[30] - 临床前研究显示安那霉素与阿糖胞苷联用（AnnAraC）比单药安那霉素有效率高68%，比单用阿糖胞苷高241%[55] - 2013年期刊文章中10名患者的IIA期试验里，8名完成治疗，5名（62%）有抗白血病活性，3名清除骨髓原始细胞[61] - 阿霉素治疗急性髓系白血病（AML）脱发发生率低于10%，而多柔比星为65%-92%[65] - 约40%的AML患者因化疗强度被认为不适合“7+3”一线诱导疗法[70] - 安那霉素与阿糖胞苷联用（AnnAraC）使AML小鼠模型中位生存期从约13天延长至56 - 76天，扩大585%，总生存期（OS）较单药安那霉素提高68%，较单药阿糖胞苷提高241%[72] - 安那霉素在动物模型中肺部摄取比多柔比星高30倍以上[77] - 动物预临床研究中，安那霉素治疗转移性骨肉瘤至第130天，治疗组动物存活率100%，未治疗组仅10%[78] - 美国R/R AML试验中，FDA要求受试者终身最大蒽环类药物暴露量为550mg/m²，试验最大剂量为120mg/m²[82] - 2020年2月宣布美国1/2期试验的1期部分完成第二组，证实安那霉素治疗复发或难治性AML的安全性，前19名受试者无心脏毒性[82] - 2022年初确定安那霉素单药治疗R/R AML的推荐2期剂量（RP2D）[71] - 美国3项安那霉素临床试验中前30名受试者初步数据显示无心脏毒性，其中19人治疗剂量超过FDA规定的终身最大允许水平[84][96] - 7名受试者中有1人（14.3%）达到形态学无白血病状态[84] - 欧洲复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）试验最终队列中，受试者接受240mg/m²剂量治疗，5人接受全疗程治疗，客观缓解率为60%，有2例部分缓解和1例不完全缓解[87] - 临床前动物研究显示，安那霉素与阿糖胞苷联用较单药安那霉素中位总生存期提高68%，较单药阿糖胞苷提高241%[90] - 美国R/R AML 1期试验达到主要终点，证明安那霉素在不超过FDA规定的终身最大蒽环类药物剂量时治疗AML安全，无心脏毒性[92][95] - 欧洲R/R AML试验确定了推荐的2期剂量（RP2D）为240mg/m²，且无心脏毒性[87][95] - 一项综述显示，接受相当于550mg/m²多柔比星治疗的患者中65%出现亚临床心脏毒性，而公司欧洲试验中5名接受超过550mg/m²治疗的受试者未检测到心脏毒性[97] - 2 - DG治疗COVID - 19二期试验中，2 - DG组特定生命体征参数达到正常化的中位时间比标准治疗组快2.5天，三期试验中，治疗第三天结束时，2 - DG组有症状改善且摆脱补充氧依赖的受试者比例（42%）高于标准治疗组（31%）[145] 公司业务规划 - 公司寻求合作开展WP1220治疗CTCL的2期临床试验，评估WP1122等治疗COVID - 19和其他病毒[33] - 公司增加对安那霉素、WP1122和WP1066替代给药方法的关注，优先将内部资金用于核心临床试验[43] - 公司获得MD安德森癌症中心的全球独家许可，拥有多项专利申请和已授权专利，安那霉素获FDA孤儿药认定，公司将寻求更多孤儿药认定[44][45] - 2021年公司终止了与MD安德森关于WP1732的许可协议[111] - 2020年公司开始开发WP1066的静脉注射制剂方法并研究更易溶的分子类似物[138] - 公司获得MD Anderson关于WP1122组合及类似分子的全球独家许可，WP1122是2 - DG的前药，有望改善其药物特性[139] 市场数据 - 七大主要市场（美国、欧盟5国和日本）每年约有36000例新的软组织肉瘤（STS）病例，约一半患者最终会发生肺转移[79] - 近5年，免疫检查点抑制剂（如Opdivo和Keytruda）年营收超100亿美元[114] - 美国癌症协会估计2021年美国将有24,530例脑和其他神经系统癌症新病例，导致18,600人死亡[140] - 美国癌症协会预计2022年美国将有190万例新癌症病例和609,360例癌症死亡，约每天1,670人死亡[151] - 2022年美国预计新增白血病病例60650例，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）占26710例[152] - 2015年美国癌症相关直接医疗成本为1830亿美元，预计到2030年将增至2460亿美元，增长34%[152] - 此前蒽环类药物年营收估计在7.7亿美元，2016年美国、英国等六国AML相关疗法年药物营收在1.53亿美元，预计到2025年将增至16亿美元[153] - “7 + 3”诱导疗法成功率约为20% - 25%，Vyxeos将完全缓解率提高到34%，整体生存期延长3.5个月[154] - 预计七大国市场中伴有肺转移的软组织肉瘤（STS）市场规模将从2017年的1.77亿美元增长到2030年的1.98亿美元[159] - 美国去年约有6万例胰腺癌诊断病例和4.8万例死亡病例，预计到2040年发病率将增至9万例[160] - 2020年用于治疗胰腺癌的药物全球销售额超过30亿美元，Abraxane将于2022年仿制药上市[160] - 2012年Temodar专利保护到期前年营收约为8.82亿美元[161] - 美国原发性恶性脑和中枢神经系统肿瘤发病率为每10万人年7.4例，每年约2万例恶性脑癌病例[162] - 2020年全球CTCL发病率约为1.6万例，预计到2026年将增至1.8万例，美国市场2020年年销售额估计为4000万美元[168] - 预计到2027年美国每年约有400万例新冠病例[171] 公司协议情况 - 公司授予WPD制药公司分许可协议，WPD为MSCNRIO提供150万美元赠款用于安那霉素治疗STS肺转移的1b/2期临床试验[41] - 许可协议中，产品首次销售前年度许可费最高达10万美元，II期和III期临床试验里程碑付款最高达50万美元，提交NDA和获得首次营销批准里程碑付款最高达60万美元，特许权使用费为药品净销售额个位数百分比或最高60万美元固定费用，2020和2021年协议总费用均为30万美元[172] - 与MD Anderson的赞助研究协议截至2022年12月底，2020和2021年费用分别为60万和70万美元，2021年7月修订协议支付20万美元[173][174] - Annamycin相关协议期限为协议生效日起20年或最后到期许可专利到期[175] - WP1066的2010协议期限为协议生效日起15年或最后到期许可专利到期，2022协议为20年或最后到期许可专利到期[176] - WPD协议要求在原协议签订后前4年至少支出250万美元，之后5年每年至少支出210万美元，总最低CRDE为1400万美元[179] - WPD协议中，若支出超1400万美元，额外特许权使用费率降至0.75%；超1700万美元，降至0.5%[180] - 若WPD协议发生转让，公司可支付170万美元（100万美元现金和等值普通股）终止协议，若90天内未行使，终止费用会增加[182] - ALI协议中，公司获得ALI 10%所有权权益，ALI支付的特许权使用费率为公司欠MD Anderson的费率加5%[184] - 2019年7月，公司向Exploration发行价值50万美元普通股修改许可协议，2022年2月支付40万美元终止协议[186] 公司人员情况 - 截至2021年底公司有21名全职和兼职员工，2022年初增至22人[34] 公司面临的风险 - 新冠疫情导致公司药物供应临时中断，波兰临床试验数据收集和受试者招募受限[35] - 战争、地缘政治不确定性等可能对公司临床试验、业务运营、受试者招募和药物供应产生重大不利影响[36] - 公司无法确定上述事件未来是否会对业务、运营、招募和药物供应产生重大影响[37] - 胰腺癌有551项临床试验正在进行，各试验间对患者的竞争可能影响开发时间表[199] 药物治疗方案及监测 - US STS肺转移试验1b期，Annamycin在第1天静脉输注2小时，每21天为一个周期[106] - 肿瘤反应从治疗周期1第1天起每6周（±1周）监测一次，治疗结束访视时及疾病进展前每3个月（±1个月）监测一次[107] 新药审批流程 - 产品在美国上市前需经FDA批准，开发和审批过程包括临床前测试、IND申请、临床测试等步骤[204][208] - 临床测试通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期临床试验[209][210] - 临床研究需向FDA提交年度进展报告，特定事件可能导致试验暂停、修改或终止[211] - 临床研究同时，公司需完成额外动物研究、完善产品物理特性信息并确定商业化生产流程[212] - 公司提交新药申请（NDA）需支付高额费用，特定情况下可豁免[214] - 公司提交的NDA需包含评估产品候选物在所有相关儿科亚群中安全性和有效性的数据[214] - FDA先审查提交的NDA是否完整，不完整则要求重新提交[215] - 依据PDUFA目标，FDA旨在提交日期12个月内完成NDA审查，特定情况会延长[215] - FDA有加速新药开发和审查的项目，包括优先审查、加速批准、快速通道和突破性疗法[216][218] - 优先审查下，FDA目标是在提交日期8个月内完成NDA审查[218] - 加速批准可基于替代终点或早期临床终点数据批准产品[218] - 快速通道允许FDA在完整申请提交前滚动审查NDA部分内容[218] - 突破性疗法也提供滚动审查等加速NDA审查的措施[218] - FDA审查NDA时会关注产品安全性、有效性及生产是否符合cGMP [217]