MultiTAA特异性T细胞疗法技术许可与合作 - 公司从贝勒医学院获得MultiTAA特异性T细胞疗法基础技术许可，该疗法在7项探索性临床试验中治疗超150名癌症患者[21] - 公司与BCM合作推进三种多肿瘤相关抗原（MultiTAA）特异性T细胞疗法的临床开发，包括自体、异体和现货型疗法[58][63] MT - 401产品相关情况 - MT - 401获FDA孤儿药指定用于治疗异基因造血干细胞移植后的AML，在一项正在进行的1期临床试验中耐受性良好，17名辅助疾病患者中11名未复发，15名患者中11名存活，两年总生存率估计为77%，优于风险匹配的AML/MDS患者HSCT结果[28] - 公司提交MT - 401的2期临床试验IND申请，剂量为每两周1亿个细胞，共3剂，已完成安全导入部分，招募6名活跃疾病患者，预计2022年第二季度报告活跃疾病组结果[30][31][41] - 公司计划开发MT - 401 - OTS用于治疗AML，预计2023年对首位患者给药，一个供体有望提供超100份患者产品[32] - 公司MT - 401治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）后急性髓系白血病（AML）的2期临床试验，剂量为每两周1亿个细胞，共三剂，预计招募180名患者，已完成约20名患者招募，预计2022年第二季度公布活跃疾病组结果[71][74] - 公司计划开发MT - 401 - OTS扩大AML项目，一个供体有望提供超100份患者产品，预计2023年给首位患者用药，并将扩展到其他血液恶性肿瘤和实体瘤临床试验[77] - 公司MT - 401治疗AML的2期临床试验安全导入期招募6名活跃疾病患者，无剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或神经毒性，1名微小残留病阳性（MRD +）患者转为阴性，无客观缓解，免疫监测显示有表位扩散证据[72][73] MT - 601产品相关情况 - MT - 601在治疗胰腺癌的1/2期临床试验中，13名患者中4名（31%）有客观反应，FDA已授予其孤儿药指定，计划2022年提交IND申请，2023年启动1期多中心临床试验，预计招募约40名患者，剂量为每四周2000万 - 1亿个细胞，最多6剂[33][36] - 公司计划2022年提交MT - 601治疗淋巴瘤的IND申请，2023年启动1期临床试验[37] - 公司MT - 601治疗胰腺癌的产品于2022年1月获FDA孤儿药认定，计划2022年提交IND，2023年开展1期多中心临床试验，预计招募约40名患者，剂量为每四周2000万至1亿个细胞，最多六剂[75] - 公司MT - 601治疗淋巴瘤计划2022年向FDA提交IND，2023年开展1期临床试验[76] MultiTAA特异性T细胞疗法其他临床试验情况 - 公司正在评估MultiTAA特异性T细胞疗法在乳腺癌2期临床试验以及ALL、淋巴瘤、MM和肉瘤1期临床试验中的效果，截至2021年6月，患者总体耐受性良好[38] - 在BCM的淋巴瘤1期临床试验中，15名可评估的活跃疾病患者中有6人完全缓解（CR），且CR患者无后续复发，而报道的CAR - T研究中通常30%或更多CR患者在一年内复发[65] - 截至2022年1月，MultiTAA特异性T细胞疗法在血液和实体瘤适应症临床试验中耐受性良好，无细胞因子释放综合征或神经毒性事件，而一项1期CD19 CAR - T试验中95%患者治疗期间有3级或更高级别不良事件[68] - 多TAA特异性T细胞疗法治疗移植后AML的1期临床试验中，17例辅助治疗组患者中11例未复发，15例患者中11例存活，估计两年总生存率为77%，而风险匹配的AML/MDS患者HSCT后中位无白血病生存期为9 - 15个月，两年生存率为42%[80] - 治疗对挽救治疗耐药的8例活跃期AML患者，2例达到客观缓解（1例完全缓解，1例部分缓解），6例病情稳定[82] - 多TAA特异性T细胞疗法治疗胰腺癌的1/2期临床试验计划招募约45例患者，已给药31例，其中A组13例、B组10例、C组8例[84] - 胰腺癌A组13例可评估患者中，4例出现客观缓解（1例完全缓解、3例部分缓解），6例病情稳定，1例混合反应，9例患者总生存期超过历史对照[89] - 淋巴瘤1期临床试验中，32例患者接受两次多TAA特异性T细胞输注，其中霍奇金淋巴瘤（HL）14例，侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）18例[94] - 活跃期淋巴瘤组15例患者中，6例完全缓解（CR），9例病情稳定，CR患者缓解持续时间为2年至超5年[96] - 辅助治疗淋巴瘤组17例患者均进入CR，14例持续完全缓解（CCR）未复发，缓解持续时间约9个月至超5年[99] - 急性淋巴细胞白血病（ALL）1期临床试验中，7例可评估患者均处于CCR状态长达28个月[103] - 多发性骨髓瘤（MM）1b/2a期临床试验中，公司治疗移植后活跃期和辅助治疗期MM患者，未发现两组缓解率和缓解持久性有显著差异[104] MultiTAA特异性T细胞产品特性 - 公司MultiTAA特异性T细胞产品典型患者剂量通常约含4000种独特T细胞克隆型，部分可靶向多达五种不同肿瘤相关抗原[70] - 典型5抗原特异性患者产品平均约有4000种不同T细胞克隆型[111] - 淋巴瘤、AML或骨髓瘤患者标准剂量为每平方米500 - 2000万个细胞，对应成年患者典型剂量为1000 - 4000万个细胞[112] 公司研发计划与战略 - 公司计划加快主要候选产品的临床开发、监管批准和商业化，推进其进入2期临床试验[44] - 公司开发并实施新的9天MultiTAA特异性T细胞制造工艺，相比之前的36天和20天制造时间有改进，产品效力提高四倍[47] - 公司计划探索新的产品机会，增加或定制靶向抗原，扩大MultiTAA特异性T细胞产品的适应症[48] - 公司正在评估肽疫苗治疗产品和项目以确定未来战略和资源分配，可能会淡化或终止某些项目[50] TPIV系列产品相关情况 - FRa在超80%乳腺癌和超90%卵巢癌中过表达，美国每年有22350例新卵巢癌和268600例新乳腺癌诊断，其中10%为三阴性乳腺癌[116] - TPIV200一期临床试验中21例患者20例产生T细胞反应，超90%患者产生针对FRa的强大持久抗原特异性免疫反应，89%患者对多个表位有反应[118] - TPIV200一期临床试验中10例卵巢癌患者中位无进展生存期为528天，长于标准护理化疗的313天，7例乳腺癌患者均未复发[119] - 国防部提供1330万美元资助，梅奥基金会开展280例患者的TPIV200三阴性乳腺癌二期临床试验[120] - 80例患者的TPIV200一期至三期三阴性乳腺癌二期随机四臂试验已完成，无药物相关严重不良事件报告[121] - 40例患者的TPIV200与度伐利尤单抗联用卵巢癌二期试验中，前27例患者显示组合疗法安全，部分患者疾病持久稳定[122] - HER2在约25%乳腺癌中过表达，TPIV100一期试验20例患者中19例对疫苗抗原产生强大T细胞免疫反应[125][128] - 国防部提供1100万美元资助，梅奥诊所开展190例患者的TPIV100二期随机双盲试验[130] 公司制造工厂情况 - 2021年1月公司完成得克萨斯州休斯顿cGMP制造工厂建设和认证，2021年第四季度开始为AML 2期试验制造MT - 401 [131] 公司竞争情况 - 公司药物研发、开发和商业化面临众多竞争，包括制药和生物技术公司、学术和研究机构及政府机构等[135] BCM许可协议情况 - 2018年3月16日公司与BCM签订独家许可协议，Marker Cell Therapy, Inc.向BCM发行普通股，价值约500万美元，后换成1490813股公司普通股和可收购540643股公司普通股的认股权证[138][140] - BCM许可协议的特许权使用费根据四个不同的总净销售额范围收取，对应特许权使用百分比从0.65%到5.0%不等[140] - 公司同意在九个特定里程碑事件发生时向BCM支付总计高达6485万美元的里程碑付款[140] - BCM许可协议中，公司在发生流动性事件时，BCM将获得流动性事件收益的0.5%作为激励付款[143] - 公司目前所有MultiTAA特异性T细胞知识产权均从BCM处获得许可[176] Mayo Foundation许可协议情况 - 公司从Mayo Foundation独家获得TPIV100/110 HER2/neu乳腺癌疫苗和TPIV200叶酸受体α疫苗候选产品的知识产权许可[150] - 2012年3月25日公司与Mayo Foundation签订专利与技术诀窍许可协议，支付25万美元前期费用，分三期支付[154][157] - 公司需向Mayo Foundation支付年度许可维护费、里程碑费、特许权使用费、一定比例的分许可收入，若未能在协议签订八周年前启动许可产品的2期临床试验，需支付200万美元勤勉费[157] - Mayo Foundation许可协议有效期从2012年3月25日至有效权利要求最后到期之日，Mayo Foundation在特定情况下可终止协议，公司可随时书面通知终止协议[159] - 公司于2016年5月4日与梅奥基金会签订HER2/neu许可协议，初始付款30万美元[160][164] - 公司于2015年7月21日与梅奥基金会签订叶酸受体α许可协议，初始预付款35万美元[167][170] - 梅奥基金会HER2/neu许可协议中，欧洲专利2215111预计2028年10月30日到期[162] - 梅奥基金会叶酸受体α许可协议中，美国专利8,486,412预计2029年4月3日到期、8,858,952预计2031年3月10日到期、9,243,033预计2027年7月10日到期、9,915,646预计2027年6月1日到期[168] - 梅奥基金会HER2/neu许可协议中，若公司在协议签订2周年前未启动许可产品2期临床试验、5周年前未启动2b或3期临床试验、2026年5月4日前未销售许可产品等情况，基金会可终止协议[166] - 梅奥基金会叶酸受体α许可协议中，若公司在协议签订2周年前未启动许可产品2期临床试验、5周年前未启动2b或3期临床试验、2025年7月21日前未销售许可产品等情况，基金会可终止协议[174] 公司专利与商标情况 - 公司PolyStart技术相关美国专利9,364,523、9,655,956、10,030,252预计2035年3月17日到期，9,988,643预计2035年3月27日到期[182] - 公司目前向美国专利商标局提交了POLYSTART和“Marker Therapeutics”商标注册申请，“TapImmune”商标已注册[188] 公司保密与知识产权归属情况 - 公司要求员工、顾问和顾问在建立关系时签订保密协议，员工发明归公司所有[187] FDA监管相关情况 - 美国FDA要求公司在生物制品上市前完成临床前实验室测试和动物研究，提交IND申请且生效后才能开展临床试验，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出安全问题[191][192] - 生物制品的人体临床试验通常分三个阶段，可能会有重叠，部分情况下获批后还需进行4期研究[193][194] - 公司提交BLA申请需支付高额申请用户费，FDA对标准申请的审查目标是受理后十个月，优先审查为六个月，但常因要求补充信息而延长[195][196] - 符合特定标准的新产品可获快速通道指定，其申办者在产品开发期间可与审查团队频繁互动，提交BLA后可能符合优先审查和滚动审查条件[199] - 若初步临床证据显示产品在一个或多个临床显著终点上可能比现有疗法有实质性改善，可获突破性疗法指定，包含快速通道项目的所有特征[200] - 产品若有潜力在治疗、诊断或预防严重疾病方面比上市产品有显著改善，可获优先审查，FDA对含新分子实体产品的优先审查目标是在60天提交日期后的六个月内采取行动[201] - 治疗严重或危及生命疾病的产品，若对替代终点有影响且合理可能预测临床获益，可获加速批准，但需进行上市后临床研究[202] - 符合特定标准的药物可获RMAT指定，能与FDA更频繁讨论开发计划，符合滚动审查和优先审查条件，也可能获加速批准[203] - 罕见病药物或生物制品可申请孤儿药指定，若该产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获七年独家批准权，还有税收抵免和免BLA申请费等好处[206][207] - 上述快速通道、突破性疗法等指定不改变批准标准，但可加快开发或批准进程[204] - 孤儿药获批用途超出指定适应症或申请指定有重大缺陷、无法保证产品供应时，可能无法获得独占权或失去美国独家营销权[208] - 公司获FDA批准的产品受持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，产品变更大多需FDA事先审查批准，还有持续用户费用要求[209] - FDA若发现产品或生产过程有问题、未遵守监管要求，可能撤回批准，还可能要求修订标签、开展研究、实施限制等[210] - 违反FDA监管要求的潜在后果包括产品营销或生产受限、召回、罚款、暂停或撤销批准等[211] - FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和推广，禁止推广未获批用途，违规可能导致不良后果[212] 其他法规监管情况 - 《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）为生物类似药创建了简化审批途径，申请需在参照产品首次获批4年后提交，批准需在12年后生效[215] - 制药公司受多项医疗保健法律监管，包括反回扣法、虚假索赔法、HIPAA等，违规将面临多种处罚[218] 公司产品覆盖与报销情况 - 公司产品的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性，销售部分取决于第三方支付方的覆盖和报销程度，且政策可能随时变化[219]