公司经营现状与前景 - 公司有有限的运营历史，无获批上市产品，有重大亏损历史，预计未来仍会亏损且可能无法盈利，从未从产品销售中获得收入[10] - 公司需大量额外融资以实现业务目标，但融资可能无法以可接受的条款获得，甚至无法获得[11] - 公司是临床阶段生物制药公司，致力于开发新型免疫药物治疗癌症和免疫相关疾病[40] - 截至2022年12月31日，公司有99名全职员工[143] - 2022年和2021年公司净亏损分别为7490万美元和6940万美元[147] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损2.618亿美元[147] - 公司成立于2015年9月，自成立以来一直有重大净亏损[147] - 公司预计未来几年内不会从产品销售中获得收入，且可能永远无法盈利[150] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，未来还需大量额外融资[153] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.599亿美元，预计现有资金可支持运营费用和资本支出至2025年年中[155] - 公司未来资金需求将通过公开发行或私募股权、债务融资、营销和分销安排等多种方式解决[155] 新冠疫情影响 - 新冠疫情影响可能持续对公司业务产生不利影响[12] - 新冠疫情持续对公司临床试验和运营产生不利影响，包括影响试验进度、患者招募和供应链等[158] 业务依赖与风险 - 公司业务依赖产品候选药物推进，包括临床前研究、临床试验、营销批准和商业化，但每个阶段都不确定[12] - 监管批准过程漫长且不可预测，临床开发过程长、成本高且结果不确定，公司设计和实施临床试验的经验有限[13] - 临床前开发不确定，可能出现延迟或无法进入临床试验，影响产品获批和商业化[14] - 早期试验的积极结果可能无法预测后期试验结果[15] - 公司可能无法获得产品候选药物的监管批准，获批后也可能无法获得市场认可[19][20] - 公司制造经验有限，面临多种制造风险，可能增加成本并限制产品供应[23] - 公司依赖第三方进行临床研究、合作开发和商业化，若第三方未能履行职责，可能影响产品获批和市场潜力[31][32] 产品临床试验进展 - 2020年6月启动NC410治疗晚期或转移性实体瘤的1/2期临床试验，2022年10月启动其与KEYTRUDA联用的1b/2期临床试验[40][44] - 2021年7月启动NC762治疗肺癌、乳腺癌等肿瘤的1/2期临床试验，2022年11月公布1期初步数据显示耐受性良好[40] - 2023年2月启动NC525治疗急性髓系白血病等疾病的1期试验[40] - 2022年11月决定停止NC318临床开发，但继续为耶鲁大学相关试验提供药物[40][44] - 2020年6月公司启动NC410治疗晚期或转移性实体瘤的1/2期临床试验，1期共招募40名患者，分7个队列，剂量从3mg到200mg，200mg每2周一次耐受性良好，8名患者病情稳定超12周[60] - 2022年10月公司启动NC410与KEYTRUDA联合治疗的1b/2期临床试验，用于免疫检查点难治或初治实体瘤患者[60] - 2021年7月公司启动NC762治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的1/2期临床试验，1期共招募18名患者，分5个队列，剂量从0.5mg到20mg，耐受性良好[63][68] - 2022年10月公司启动NC762的1b期扩展队列研究，剂量为10mg和20mg，使用CLIA验证的检测方法选择B7 - H4表达的肿瘤患者[68] - 2023年2月公司启动NC525治疗急性髓系白血病、高危骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病的1期临床试验[72] - 2018年10月公司启动NC318治疗晚期或转移性实体瘤的1/2期临床试验的1期部分，2019年10月开始2期患者入组[73] - 2021年4月耶鲁大学启动NC318与派姆单抗联合治疗非小细胞肺癌的2期研究者发起的临床试验[73] - 2022年11月公司宣布不再推进NC318的2期单药临床试验[73] - NC318的2期单药治疗临床试验已完成患者给药，预计2023年第一季度完成患者随访[74] - 公司于2020年6月启动NC410首个临床试验，2021年7月启动NC762首个临床试验，2023年2月启动NC525首个临床试验[160] 公司制造设施情况 - 公司cGMP制造设施产能为2000升，可作为多产品设施运营[47] - 公司制造设施产能为2000升，可支持多个候选产品[82] 产品相关数据与特性 - 估计60% - 70%的癌症患者对单药检查点抑制剂治疗无反应[50] - 公司FIND - IO平台基于T - cell Activity Array开发，进行了多方面优化和扩展[54] - NC410旨在阻断LAIR - 1介导的免疫抑制，促进T细胞功能和树突状细胞活性[55][57] - NC525与人类LAIR - 1的结合亲和力约为3nM，可诱导抗白血病活性[70] - 临床前研究中，对食蟹猴给予高达100mg/kg剂量的NC762未观察到不良反应[65] 公司合作协议情况 - 公司与耶鲁大学的许可协议规定，需支付低个位数的产品销售特许权使用费，最低年特许权使用费为低至中数十万美元，年度许可维护费为中至高数万美元，每个产品的里程碑付款最高达297.5万美元，许可协议期限至授权专利到期或首次商业销售后10年[80] - 公司与耶鲁大学的企业赞助研究协议将提供高达1500万美元资助研究项目，协议将于2023年3月31日到期[81] 公司知识产权情况 - 截至2022年12月31日，公司知识产权组合包括20项与NC318、NC410、NC762和NC525相关的待决外国专利申请，以及多项待决美国专利申请[88] - NC318、NC410和NC525的专利若获批，预计2037年开始到期；NC762的专利若获批，预计2039年开始到期；耶鲁大学许可的专利预计不早于2036年到期[88] - 公司依靠专利、专利申请、商业秘密和合同保护等建立和保护知识产权[88] 公司面临的竞争与监管情况 - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，产品竞争力受疗效、安全性、便利性和报销情况等影响[84][86][87] - 在美国，公司产品作为生物制品受FDA等广泛监管，获批需完成多项流程并支付费用[92][93][94] - 2023年提交生物制品许可申请（BLA）的申请用户费用超320万美元，获批BLA的制造商和赞助商每个处方药产品需缴纳的年度计划费用为393,933美元，且费用通常每年增加[107] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[96] - FDA实施全面或部分临床搁置后，需在不超过30天内提供书面解释[96] - FDA收到BLA后有60天时间决定是否受理申请进行实质性审查[107] - FDA对BLA采取行动的绩效目标通常是在受理后10个月内，但某些情况会延长[108] - 药品或生物制品专利获批后可申请最长5年专利延期，总专利期限自FDA批准日起不超14年，需在获批60天内申请[117] - 可能过期的专利在申请阶段可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后获批后专利延期减少1年[117] - 参考生物制品自首次许可起获12年排他期，4年内不可提交生物类似药申请[118] - 首个可互换生物类似药有排他期，取4种情况中较短时间[118] - 生物制品获孤儿药指定和批准，可获7年孤儿药排他期[118] - 儿科排他性为生物制品已有营销排他期和专利增加6个月排他期[120] - 体外伴随诊断设备一般按医疗器械监管，高风险III类需PMA批准，中度风险II类需510(k)通知或de novo请求批准[121] - 新型治疗产品及其对应体外伴随诊断设备应同时获FDA批准或放行[122] - CMS通过CLIA监管LDTs及开发实验室，评估临床实用性并进行上市后监督[123] - FDA未来拟对LDTs行使管辖权并增加监管要求，目前一般行使执法自由裁量权[123] - 产品商业化成功依赖第三方支付方的覆盖和报销情况，且不同支付方的覆盖范围和报销率差异大[124][125] - 获得覆盖和足够报销耗时且成本高，可能影响产品市场接受度和公司未来收入及经营结果[125] - 违反联邦反回扣法规会导致刑事罚款和/或监禁，并被强制排除参与联邦医疗保健计划[128] - 违反联邦民事和刑事虚假索赔法及民事罚款法，自2023年1月30日起，每项虚假索赔或陈述的罚款为13,508美元至27,018美元[129] - 《2020年加利福尼亚隐私权利法案》于2023年1月1日生效，弗吉尼亚州消费者数据保护法于2023年1月1日生效，科罗拉多州隐私法将于2023年7月1日生效[131] - 公司需确保业务安排符合医疗保健法律法规，否则可能面临重大民事、刑事和行政处罚[137] - 《患者保护与平价医疗法案》于2010年3月通过，使生物制品面临低成本生物仿制药竞争[139] 医疗政策影响 - 2025年起，Medicare Part D福利将把受益人年度自付费用上限设定为2000美元[141] - 2018年《两党预算法案》将制造商在Medicare Part D覆盖折扣计划中需提供的即时折扣从50%提高到70%[140] - ACA规定下，制造商的回扣责任曾上限为覆盖门诊药物平均制造商价格的100%，2024年1月1日起不再设限[140] - 2023年2月14日报告提出的模型中，允许Part D赞助商为某些常见仿制药设定最高共付额为2美元[142] 临床试验相关风险 - 公司设计和实施临床试验经验有限，可能影响试验开展、产品获批和商业化，增加成本和延误时间[158] - 公司产品候选药物的临床和商业成功取决于及时完成试验、充足资源、获批、生产、市场接受度等多方面因素[160] - 公司尚未获得任何产品候选药物的监管批准，可能因试验设计、安全性、有效性等原因无法获批[165] - 监管批准过程漫长、不可预测，即使获批，也可能有更多限制或附带额外要求[164] - 公司未来资本需求受研发进度、获批时间、生产成本、商业化活动等多种因素影响[154] - 若无法获得足够融资，公司可能需延迟、限制、减少或终止研发活动或项目[157] - 公司宣布2022年11月基于当前疗效数据决定停止NC318单药疗法2期临床试验[170] - 临床测试昂贵且可能耗时多年，结果高度不确定，失败可能发生在任何阶段[169] - 临床开发可能因多种因素导致延迟或无法获批上市，如试验结果不可预测、监管要求等[170][171][172] - 临床研究可能因多种原因被暂停或终止，如未按规定进行、安全问题等[173] - 主要研究者与公司的关系及报酬可能影响临床试验数据的可信度[174][175] - 临床研究延迟会损害产品商业前景、增加成本并影响营收[175] - 临床研究延迟可能使竞争对手先推出产品或缩短公司产品独家商业化时间[176] - 临床研究延迟或导致产品无法获批或提前停止开发[178] - 临床研究的中期和初步结果可能会随更多数据的获得而改变，应谨慎看待[180][181][182] - 公司使用FIND - IO平台发现和开发候选产品的方法未经证实，可能无法产生可上市产品[186][187] - 公司产品候选药物可能出现不良副作用，影响临床开发、监管批准和商业潜力，目前未证明NC410、NC762、NC525等产品候选药物对人体安全[188] - 公司研究产品候选药物与其他疗法联用，面临额外风险，如其他疗法可能被撤市或供应不足[189] - 若产品候选药物获批后出现不良副作用，可能导致监管撤回批准、产品召回等一系列负面后果[190] - 公司临床试验患者招募可能遇到困难，如受COVID - 19疫情影响，会导致试验延迟或受不利影响[193] - 临床试验若未按监管要求进行、结果不佳或设计不当，可能被暂停、重复或终止[196] - 公司优先开发NC410、NC762和NC525，可能错过其他更有潜力或盈利的产品和机会[199] - 公司可能需开发或合作开发互补或伴随诊断试剂，若失败或延迟，会影响产品候选药物商业潜力[201] - 互补或伴随诊断试剂需单独获得监管批准，过程耗时且成本高，可能延迟相关产品候选药物的批准[201] - 开发诊断试剂可能遇到选择性、特异性、分析验证等困难，影响产品候选药物开发和商业潜力[203] - 患者招募困难会增加成本、影响试验结果和完成时间，可能导致产品候选药物无法获批或试验放弃[195] - 公司可能无法根据适用监管要求获得产品候选药物的FDA批准，获批被拒或延迟会影响商业化及营收潜力[204] - 在美国销售产品候选药物，公司需在BLA提交中向FDA提供证明其安全性、纯度和效力的临床数据[204] - 产品开发过程漫长、昂贵且不确定，公司临床开发项目各阶段都可能出现延迟或失败[204] - 公司此前未向FDA提交过BLA或其他营销申请，也未向外国监管机构提交类似文件[204] - BLA或其他类似监管申请需包含大量临床前和临床数据及支持信息，以证明产品候选药物安全、纯净且有效[204] - 生物产品的研发、测试、制造等受美国和其他国家监管机构广泛监管，各国规定不同[204] - 公司产品候选药物需获得相关监管机构批准才能在美国或外国市场销售[204] - FDA或外国监管机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准公司产品候选药物[204] - 公司可能无法令FDA或外国监管机构满意地证明产品候选药物对所申请适应症安全有效[204] - 公司可能无法证明产品候选药物的临床及其他益处超过任何安全或其他可感知风险[204]