公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注女性癌症下一代靶向疗法研发与商业化[35] 乳腺癌疾病情况 - 雌激素受体是约75%乳腺癌患者的关键驱动因素[35] - 2022年美国约有288,000例女性乳腺癌新病例，超43,250人死于转移性乳腺癌[36] - 乳腺癌约占女性所有新癌症诊断病例的30%[36] - 约75%的乳腺癌为ER+，约68%为HR+/HER2-，约6 - 10%的乳腺癌患者在诊断时出现转移性疾病，另外20 - 30%最初诊断为早期疾病的患者最终会发展为转移性疾病，ER+转移性乳腺癌患者目前的五年生存率约为30%[37] - 服用芳香化酶抑制剂（AIs）的患者中，高达50%会出现关节痛，导致高达15%的患者暂停治疗，大多数转移性乳腺癌患者最终会对AIs产生耐药性[39] - 10 - 15%的ER+乳腺癌患者会发生脑转移，高达50%的转移性HER2+乳腺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）疾病[37][45] - 乳腺癌是全球第二大常见癌症，每年近200万新诊断病例；2022年美国约28.8万例女性乳腺癌新病例，超4.325万例死亡，约2700例男性被诊断[65] - 约78%的乳腺癌为HR + ，约68%为HR + /HER2 - [65] - 早期ER + 乳腺癌患者初始标准治疗是至少5年辅助内分泌治疗，5年生存率超90%[67] - 约6 - 10%的乳腺癌患者初诊时为新发转移性疾病，约20 - 30%的早期患者会发展为转移性疾病，ER + 转移性乳腺癌患者5年生存率约30%[68][69] - 约10% - 15%的转移性乳腺癌女性患者会发生脑转移[60][72] - 接受AI联合CDK4/6抑制剂一线治疗转移性疾病的患者中，高达50%会出现ESR1突变[75] - ER+/HER2+乳腺癌患者约占乳腺癌患者的11%，超过50%的HER2+乳腺癌患者为此类型，高达50%的转移性HER2+乳腺癌患者会发展为中枢神经系统疾病[116] - 未经治疗的早期乳腺癌肿瘤中ESR1基因突变少于2%，经AI治疗的转移性肿瘤中该突变比例为30 - 40%，超80%的突变位于氨基酸残基380、537和538处[129] - 约25%的乳腺癌肿瘤中HER2癌基因过表达，其中约一半也表达ER[143] OP - 1250研究进展 - 2020年8月公司启动OP - 1250单药1/2期剂量递增和扩展研究[35] - 2021年11月报告该研究1a期剂量递增部分初始数据[35] - 2022年10月报告1b期剂量扩展部分单药额外数据并启动2期研究[35] - 2022年启动OP - 1250与CDK4/6抑制剂及PI3Ka抑制剂联用的1b/2期剂量递增和扩展研究[35] - 2022年12月报告与palbociclib联用研究1a期剂量递增部分初始数据[35] - 2022年7月OP - 1250获FDA快速通道指定[35] - 2022年公司完成OP - 1250的1b期剂量扩展研究，选择120mg每日剂量作为推荐的2期剂量（RP2D）进入2期疗效评估，预计招募约80名患者[47][48] - 2022年10月报告的OP - 1250初步1b期临床数据显示，41%的患者靶肿瘤病灶缩小，临床获益率（CBR）为39%，57名疗效可评估患者中有6例部分缓解[49] - 公司预计在2023年下半年公布OP - 1250单药治疗的2期临床数据，并计划在获得FDA和EMA反馈后，于2023年下半年启动OP - 1250在二线和三线晚期或转移性乳腺癌患者中的关键3期单药治疗试验[49][50][55] - 2022年12月公布的OP - 1250与帕博西尼联合治疗的初步1b期研究结果显示，12名患者中该组合耐受性良好，预计在2023年第二季度公布2期研究结果[51] - 公司预计在2023年下半年公布OP - 1250与瑞博西尼联合治疗的1b期临床研究数据[52] - 2021年11月报告OP - 1250一期a剂量递增部分41名患者初始临床数据，95%患者曾接受CDK4/6抑制剂治疗，68%接受过氟维司群治疗，42%在晚期接受过化疗，39名检测ctDNA患者中49%基线有ESR1突变[85][88] - 截至2021年11月1日数据截止日，24名可评估疗效患者中有3例部分缓解，32%患者（13/41）继续治疗[92][93] - 2022年10月报告OP - 1250一期b单药剂量扩展部分中期临床结果，截至2022年9月2日，68名患者接受60mg和120mg治疗，69%接受过2种或以上前期治疗，32%在晚期接受过化疗，46名检测ctDNA患者中59%基线有ESR1激活突变[94][95] - 截至2022年9月2日数据截止日，57名可评估疗效患者中有6例部分缓解，41%患者靶病灶缩小，31%患者（21/68）继续治疗[101] - 2022年第三季度选择120mg作为推荐二期剂量，2022年第四季度完成二期单药扩展研究两个主要队列（50名可测量疾病患者和15名不可测量疾病患者）入组[84][114] - 预计2023年下半年公布OP - 1250单药二期临床数据[96] - 2021年12月启动OP - 1250与帕博西尼联合的一期b剂量递增研究，2022年12月报告初步结果，截至2022年9月12日，12名患者接受治疗，11名检测ctDNA患者中36%基线有ESR1激活突变[107][108][109] - 预计2023年第二季度公布OP - 1250与帕博西尼联合的二期临床研究结果[107] - 2022年第三季度启动OP - 1250与瑞博西尼和阿培利司联合的一期b剂量递增研究，预计2023年下半年公布与瑞博西尼联合的一期b临床研究数据[107] - 基于临床结果，计划2023年下半年在局部晚期或转移性ER +/HER2 - 乳腺癌二线和三线治疗中启动单药关键三期试验，待FDA和EMA反馈[114] - 公司预计2024年启动OP - 1250与CDK4/6抑制剂联用的3期临床试验，治疗一线晚期或转移性ER+/HER2 - 乳腺癌[115] - 公司预计2023年完成OP - 1250的一系列药理学研究，并在2023年下半年关键试验开始前转为片剂给药[117][118] 乳腺癌治疗市场情况 - 2020年乳腺癌治疗市场总额为223亿美元，预计以8.7%的复合年增长率增长，到2030年将达到513亿美元，HR+/HER2-人群的销售额预计将从2020年的113亿美元增长到2030年的306亿美元[37] - 2019年氟维司群全球销售额超过11亿美元[40] - 2020年，治疗ER + 乳腺癌患者的内分泌和靶向疗法全球销售额达205亿美元[73] OP - 1250特性及优势 - OP - 1250是口服小分子临床阶段候选产品，兼具CERAN和SERD功能[82] - OP - 1250在小鼠体内大脑中的药物水平比血浆中高50%，大脑暴露浓度比氟维司群高30倍以上[137][138] - 在口服剂量为3mg/kg及以上时，OP - 1250使所有治疗小鼠的肿瘤缩小，而氟维司群仅使7只治疗小鼠中的2只有可检测到的肿瘤缩小[133] - 在颅内异种移植脑转移模型中，10mg/kg OP - 1250或10mg/kg OP - 1250与75mg/kg瑞博西尼联用，100天时肿瘤仍小或检测不到，而氟维司群和他莫昔芬治疗的小鼠肿瘤已开始生长[140] - 单独使用OP - 1250或与瑞博西尼联用可防止所有动物在第120天死亡，而绝大多数未治疗动物在第25天死亡[140] - OP - 1250和其他CERANs在无雌激素时完全使AF1失活，在有雌激素时表现出完全拮抗作用，而非CERANs无法完全抑制雌激素刺激的AF - 1活性[122] - OP - 1250与三种不同CDK4/6抑制剂联用，以及与PI3Ka抑制剂alpelisib联用，分别在MCF - 7和T47D细胞中增强了对细胞增殖的抑制作用[141,142] 公司合作情况 - 公司拥有OP - 1250全球开发和商业化权利，已与诺华和辉瑞建立临床合作[63][81] - 2020年7月，公司与诺华达成非独家临床合作和供应协议，诺华将报销公司开展联合疗法临床试验产生的大部分直接外部成本，但不超过低个位数百万美元[147,149] - 2020年11月，公司与辉瑞达成非独家临床试验协议，辉瑞将免费向公司供应IBRANCE®[152] - 2022年6月，公司与Aurigene达成独家全球许可协议，公司需支付800万美元前期款项，临床开发和监管里程碑潜在付款最高达6000万美元，商业里程碑潜在付款最高达3.7亿美元，Aurigene还有资格获得产品销售的中个位数至低两位数特许权使用费[158,159] 专利及排他权情况 - 美国和许多其他国家的实用专利自有效申请日起推定有效期为20年[166] - OP - 1250已获专利20年期限将于2036年到期，待定申请若获批，20年期限将在2040 - 2043年到期[173] - 美国专利期限延长（PTE）最长为5年，若延长后专利期限超过监管批准日期后的14年，则以14年为限，且每个产品批准仅一个专利可获监管延长[168] - 临时专利申请需在12个月内提交非临时申请以确立优先权日期，多数司法管辖区要求主张PCT申请优先权的国家阶段申请需在PCT最早优先权日期起30 - 32个月内提交[170] - OP - 1250在美国首次获批可能有5年新化学实体（NCE）排他权，若获批孤儿药指定，NCE和孤儿药排他权将同时生效[176][177] 商标情况 - 公司已向美国专利商标局申请注册“Olema”等商标，但目前无美国注册商标[179] 公司运营情况 - 公司目前无商业组织和分销能力，计划建立商业基础设施支持获批产品销售，并评估与合作伙伴合作机会[182] - 公司目前无制造设施，依赖第三方合同制造组织（CMO）生产OP - 1250，目标是为活性药物成分和药品确定并签约至少两家制造商[183][185] 竞争情况 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自多方的潜在竞争，竞争对手在多方面资源和专业知识可能优于公司[187][188] - OP - 1250可能与多种治疗ER +乳腺癌的药物竞争，包括fulvestrant、elacestrant等[192] 监管情况 - 公司作为生物制药公司在美国运营受广泛监管，药物候选产品需获FDA和外国监管机构批准才能合法销售[193] - 美国药品上市前FDA要求的流程包括完成非临床测试、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA、FDA在60天内决定是否受理NDA、完成FDA对生产设施的预批准检查等[194][195] - IND提交后30天若无问题自动生效，若FDA有疑虑可暂停[196] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并[199] - 一期试验将药物引入健康受试者或患者，测试安全性、剂量耐受性等[199] - 二期试验在有限患者群体中评估药物不良反应、初步疗效等[200] - 三期试验在扩大患者群体中进一步评估剂量、疗效和安全性，FDA一般要求两项充分且良好控制的三期试验来批准NDA[201][202] - 获批后可能开展四期临床试验，某些情况下FDA会强制要求[203] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告[204] - 一、二、三期临床试验可能无法在规定时间内完成，FDA、IRB或申办方可能随时暂停或终止试验[205] - 每次进行后续临床试验需向现有IND提交新方案及后续变更，申办方有持续报告要求[197] 其他疾病探索 - 约80%的子宫内膜肿瘤为“子宫内膜样”，由雌激素驱动，公司打算探索OP - 1250在包括子宫内膜癌在内的各种妇科恶性肿瘤中的应用[120]