公司财务状况与前景 - 公司自成立以来一直亏损，预计未来仍会有重大亏损，可能无法从商业产品中获得收入或实现盈利[11] - 公司是临床早期生物制药公司，无获批产品和历史商业产品收入，难以评估未来前景和财务结果[12] - 若无法按可接受条款筹集额外资金，可能需延迟、限制、减少或终止产品开发等业务[13] - 公司现有债务存在限制，可能需提前还款[14] - 2022年12月31日财年公司净亏损约6330万美元[177] - 公司现有现金及现金等价物至少可满足未来12个月运营费用和资本支出需求[183] - 公司预计未来将继续产生重大研发、制造等费用，且亏损可能增加[177] - 公司产品候选药物处于临床前和早期临床试验阶段，短期内无法从产品销售获得收入[177] - 公司财务状况和经营成果会因多种因素出现大幅波动[178] - 公司完成产品候选药物开发、扩大制造能力等需大量额外资金[183] - 额外融资可能导致现有股东股权稀释，限制公司运营或需放弃产品候选药物或技术权利[188] - 若无法获得额外资金，公司可能需寻求合作、放弃权利或缩减研发项目[185] - 公司预计多年内难以产生产品收入，产品成功取决于临床试验成功招募、监管批准等多因素[192] - 公司于2012年成立，成立以来一直处于运营亏损状态，预计未来仍会有重大亏损[176] 公司产品临床试验情况 - 2022年完成RT - 102的1期临床试验，RT - 102耐受性良好，PTH生物利用度比皮下注射Forteo高300%以上[32] - 2019年完成RT - 101的1期临床试验，RT - 101耐受性良好，奥曲肽生物利用度与皮下注射相当[32] - 截至2022年12月31日，在临床试验中向98名人类受试者给药RaniPill胶囊185次[32] - RT - 102的1期研究中，口服20µg和80µg的RT - 102的PTH生物利用度比皮下注射20µg的Forteo高300% - 400%[37][43] - 研究1部分中，20μg RT - 102组0%（0/15）、80μg RT - 102组14%（2/14）、20μg Forteo SC组50%（5/10）的参与者出现药物相关不良事件[40][41] - 研究1部分中，RaniPill Version D的药物递送成功率为95%（20/21），Version C为75%（6/8）[44] - 研究2部分中，RaniPill胶囊7天的总体药物递送成功率为91%，第7天为100%[49][50] - 公司RT - 102一期临床试验中，自膨胀气球使药物递送成功率超90%[79] - RT - 101临床前药代动力学研究中，平均最大浓度为9.9 ± 1.2 ng/ml，达峰平均时间为给药后22 ± 3分钟，奥曲肽平均绝对生物利用度为78%[86] - RT - 101七天重复剂量GLP研究中，77%的给药装置成功递送药物[88] - RT - 101一期临床试验中，奥曲肽相对静脉对照组生物利用度为65%，目前已公布的口服奥曲肽最佳生物利用度约为1%[90] - RT - 102剂量递增研究中，药物浓度快速上升后迅速降至基线水平，药物暴露总时长较短，三小时内药物浓度恢复到基线水平[94] - RT - 102药效学啮齿动物研究中，治疗六周后，RT - 102 DS增加了骨质疏松大鼠模型的骨密度，腹腔注射给药的RT - 102 DS与皮下注射PTH类似物具有相当的生物活性[95] - RT - 102七天重复剂量GLP研究中，61%的给药装置成功递送药物[97] - RT - 105含阿达木单抗生物仿制药，在清醒犬中的平均生物利用度为49%，皮下注射为46%[102] - 阿达木单抗内镜注射入健康志愿者空肠的临床试验中，皮下组平均AUC为62.7 ± 11.4 µg/mldaykg/mg，空肠内组为45.0 ± 29.0 µg/mldaykg/mg[103] 公司产品研发计划 - 公司计划在2023年下半年启动RT - 102的2期临床试验[52] - 公司正在优化RT - 101配方，计划后续开展更多临床试验[91] - 2022年完成RT - 102一期临床试验，生物利用度比皮下注射高300%以上，计划2023年下半年开展二期临床试验[99] - 公司计划2023年对RT - 105、RT - 110、RT - 111开展健康志愿者一期临床试验[105][109][113] 公司业务合作与协议 - 2023年1月公司与Celltrion达成许可和供应协议，获得RT - 111相关知识产权独家、全球、免版税许可[118] - 截至2022年12月31日，诺华已根据协议向公司支付总计700万美元，并对公司C轮优先股融资进行约500万美元的股权投资[120] - 公司与诺华的协议中，诺华有4个月的优先谈判权，若未达成协议，还有6个月的顶价竞拍权[119] - 公司与长春高新的协议中，长春高新有90天的谈判期和2年的优先拒绝权，且拒绝权行使后有90天的额外期限[121][122] 公司产品市场情况 - 2020年全球生物制剂销售额约为2534亿美元，预计到2025年将达到4206亿美元[58] - 2020年奥曲肽全球市场约27亿美元，美国神经内分泌肿瘤和肢端肥大症患者总数约20万，每年新增神经内分泌肿瘤病例1.2万、肢端肥大症病例3000例，可注射生长抑素类似物全球市场每年约60亿美元[83][84] - 2021年甲状旁腺激素（PTH）类似物和生物仿制药全球年销售收入约20亿美元，约1000万美国人患有骨质疏松症[92] - 2022年阿达木单抗销售额约212亿美元，美国有150万类风湿关节炎患者、700万银屑病患者和300万克罗恩病或溃疡性结肠炎患者[100] - 美国甲状旁腺功能减退症患病率约为11.5万人，PTH治疗需终身每日注射且疗效欠佳[106] - 2021年STELARA（乌司奴单抗）在美国销售额约59亿美元，全球约91亿美元，美国专利将于2023年9月到期[110] 公司产品技术与平台 - 临床前在RaniPill胶囊中测试了12种分子，包括5种抗体、6种肽和1种大蛋白[32] - 临床前进行了超过1700次RaniPill胶囊体外测试和超过1300次体内测试[32] - RaniPill HC设计可递送高达20mg的药物有效载荷，比RaniPill GO的有效载荷容量高500%以上[56] - 临床测试的RaniPill平台可递送高达3mg的药物，RaniPill HC处于临床前测试阶段，可递送高达20mg的药物[66] - 化学方法的口服生物制剂应用有限，生物利用度通常低于1%，远低于注射剂，而公司技术可递送从小肽到大蛋白的生物制剂，生物利用度与注射剂相似[130] 公司战略与发展方向 - 公司战略包括追求高价值市场、扩大RaniPill胶囊内部制造、投资胶囊能力、建立战略伙伴关系和加强知识产权组合[60][61][62][63][64] - 公司目前在加利福尼亚州圣何塞的工厂制造和组装RaniPill胶囊，计划在产品商业化时完成整个制造过程的自动化[123][124] - 公司产品获批后的关键市场将在美国、欧洲和亚洲[125] 公司知识产权情况 - 公司的专利组合包括初始专利家族、微片专利家族等，初始专利家族预计至少到2030年到期，微片专利家族预计至少到2035年到期，其他专利家族预计在2030年代末至2040年代初到期[133] - 公司通过专利、商标、商业秘密等多种方式保护知识产权，部分知识产权为许可使用[132] 公司监管与法规要求 - 产品开发需符合多国监管要求，违规可能面临多种行政或司法行动[135] - 候选产品需按cGMP要求确定商业化生产流程，进行稳定性研究并选择合适包装[136] - 临床前需进行实验室测试和动物研究，临床研究分三个阶段，Phase 1一般20 - 80人，Phase 2通常几百人，Phase 3几百到几千人[137][139][140][141] - 美国开展临床试验需FDA通过IND或IDE授权，IND或IDE在FDA收到30天后自动生效，除非有安全问题[143][144] - 完成临床试验后提交NDA或BLA申请上市，需缴纳用户费，FDA 60天内决定是否受理，标准审查10个月，优先审查6个月[145] - FDA批准NDA或BLA前会检查生产设施，审核临床数据，可能咨询顾问委员会[145] - FDA评估后发批准信或完整回复信，后者指出申请不足，可能需补充数据或试验[146][148] - 根据PREA，BLA或NDA需含儿科人群数据，提交初始PSP，FDA和公司需达成一致[149] - FDA有快速通道、优先审查、加速批准和突破性疗法指定等加速开发和审查项目[150][151] - 公司可能为候选产品探索合适的加速开发和审查机会[151] - 优先审评的申请，FDA会在提交日期后的六个月内完成审评，而标准审评为十个月[153] - Orange Book专利列表可使FDA对通过简略新药申请（ANDA）提交的仿制药批准延迟30个月[160] - 若获得儿科独占权，Orange Book中列出的专利期限将增加180天[161] - 公司产品获批后，需遵守FDA的多项法规，包括cGMP、质量控制、记录保存等要求[156] - 公司产品获批后，大多数变更需经FDA事先审查和批准，还需支付年度计划费用[156] - 公司产品获批后，若不符合法规要求，FDA可能撤回批准，还可能导致多种后果[156] - 公司产品获批后，营销、标签、广告和推广受FDA严格监管，违规可能导致多种处罚[157] - 公司产品获批后，将根据适用情况列入Orange Book或Purple Book [159] - 公司受多项医疗保健法律约束，包括联邦反回扣法、联邦虚假索赔法等，违规将面临多种处罚[162][163] 行业政策与改革影响 - 美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已实施医疗改革，制药行业受联邦和州立法举措影响较大[164] - 自2013年4月起，医保向供应商的付款每年削减2%，直至2031年，2022年实际削减1%，最后一个财年最高削减4%[166] - 2022年8月16日，拜登签署《2022年降低通胀法案》，该法案多项条款可能对制药行业产生重大影响[165] - 2021年7月，拜登政府发布行政命令，多项条款针对处方药[166] - 2021年9月9日，美国卫生与公众服务部发布解决高药价综合计划[166] - 2022年10月14日，拜登政府发布行政命令，指示卫生与公众服务部提交相关报告[166] - 《2020年加州隐私权法案》于2023年1月1日生效，将扩展《2018年加州消费者隐私法案》[168] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有163名全职员工，无兼职员工[169] 公司面临的风险 - 公司面临来自其他生物治疗和制药公司的激烈竞争，若竞争失败经营业绩将受影响[25] - 公司处于产品开发早期，部分产品处于临床开发初期，其他处于配方和临床前阶段，尚无产品进入关键研究[192] - 公司未向FDA或外国监管机构提交过产品候选药物的BLA、MAA或相应药物批准申请，且提交后也可能无法获批[196][198] - RT - 101和RT - 102的临床前研究和1期临床试验结果不能确保后续2期或更后期临床试验成功，公司预计每个拟商业化产品需完成至少两项大规模、充分对照试验[199] - 临床试验可能因获得监管批准、招募患者等多种原因延迟，COVID - 19疫情和俄乌冲突也会增加延迟可能性[199][200][201] - 若临床试验延迟、终止或数据不被认可，会损害产品商业前景，延迟收入产生，增加成本，甚至导致监管批准被拒[201] - 公司需开发适合RaniPill胶囊的药物微片剂，若开发失败或延迟，会影响产品开发、商业化和收入[202] - 公司尚未提交任何产品候选药物的IND，在国外开展临床试验需向外国监管机构提交等效监管文件[203] - 产品候选药物可能因FDA或外国监管机构不同意临床试验设计、无法证明安全性和有效性等原因无法获得监管批准[196] - 即使获得监管批准，监管机构可能批准的适应症有限、增加安全警告或要求进行昂贵的上市后临床试验，影响产品商业可行性[198] - 公司计划的临床试验可能因多种原因延迟或无法按时完成，如监管机构不同意试验设计、获取授权困难等[204] - 临床试验可能被公司、机构审查委员会、数据安全监测委员会或监管机构暂停或终止，原因包括未按要求进行试验、安全问题等[206] - 在外国进行临床试验存在额外风险，如参与者不遵守协议、行政负担和政治经济风险等[206] - 公司与临床试验主要研究者的财务关系可能被监管机构质疑，影响数据完整性和试验效用[206] - 公司与第三方合作制造、开发和供应药物有效载荷，可能发现某些药物不符合要求，需放弃或进行额外开发工作[206] - 临床试验延迟或终止会损害产品商业前景，增加成本，延缓产品开发和审批进程[206] - 导致临床试验延迟或终止的因素可能最终导致产品候选药物无法获得监管批准[206] - 公司对产品候选药物进行配方或制造变更时，可能需进行额外临床前研究或临床试验[206] - 临床试验延迟会缩短产品候选药物的独家商业化时间，降低商业可行性[206] - 患者招募和留存是昂贵且耗时的过程，可能因多种不可控因素变得困难或无法进行[207] 公司其他信息 - 公司创始人Mir Imran创办了超过20家生命科学公司[65] - 2021年4月，Rani Holdings成立，目的是促进A类普通股的首次公开募股等[170] - 公司是“新兴成长型公司”，有资格获得各种报告要求的豁免[175] - 公司制定了化学和生物材料处理、使用和处置的政策和程序，并对员工进行培训，某些司法管辖区可能要求提交环境影响评估[131] - 公司多数产品候选药物预计遵循生物制品许可申请（BLA）路径，部分可能遵循新药申请（NDA）路径[116] - 公司产品候选药物预计被FDA归类为组合产品，多数以CDER为主要审查中心[115] - 除RT - 111的乌司奴单抗生物类似药外，公司目前没有任何API或药物物质的长期供应协议[126]